Na foto: Varredura do cérebro humano /iStock, MyndziakVideo
O candidato à esquizofrenia da Karuna Therapeutics, a nova aplicação antecipada de medicamentos, KarXT (xanomelina-trópio), está criando exageros em um espaço que não tem visto muito progresso em meio século.
Uma razão para a empolgação é que a droga pode tratar os sintomas negativos da doença, como retraimento social, falta de motivação e apatia em relação aos interesses normais. Os tratamentos de esquizofrenia atualmente aprovados concentram-se nos sintomas positivos do transtorno relacionados à psicose.
Os especialistas advertem, no entanto, que o KarXT não foi testado especificamente quanto aos seus efeitos sobre os sintomas negativos, portanto, sua influência sobre eles requer mais provas.
Enquanto isso, a Acadia Pharmaceuticals visa especificamente os sintomas negativos com pimavanserina, uma droga que atua em dois receptores da família da serotonina.
Embora os sintomas positivos, como delírios e paranóia, sejam mais comumente associados à esquizofrenia, os especialistas concordam que o tratamento dos sintomas negativos é fundamental para um plano terapêutico holístico.
“Se você tem sintomas negativos significativos, terá um resultado ruim porque não faz as coisas que é capaz de fazer”, Philip Harvey, professor de psiquiatria e ciências comportamentais da Universidade de Miami Miller Escola de Medicina, disse BioEspaço.
Um Cisma da Mente
Esquizofrenia significa literalmente cisma na mente, Christoph Correll, professor de psiquiatria e medicina molecular na Escola de Medicina Donald e Barbara Zucker em Hofstra/Northwell, disse BioEspaço. “Há uma desconexão entre pensar, sentir, querer e agir.” Essa desconexão é muito difícil de reintegrar com apenas um medicamento devido à necessidade de atingir diferentes sistemas de neurotransmissores, acrescentou.
Correll disse que outro desafio é que pode haver muita ou pouca dopamina no cérebro. Muita dopamina causa psicose, enquanto muito pouco causa sintomas cognitivos negativos. Isso leva ao que Correll chamou de efeito gangorra.
E esse problema vai além da dopamina. “É basicamente um problema de inibição da excitação que envolve GABA e glutamato – a quebra no sistema e o pedal do acelerador no sistema”, disse Correll. “Aproveitar isso tem sido muito difícil.”
Os primeiros tratamentos para esquizofrenia focavam em sintomas positivos, em grande parte por causa do acaso, disse Harvey. “Há cerca de 60 ou 70 anos descobrimos acidentalmente drogas que tratam sintomas positivos e, por isso, o tratamento da esquizofrenia sempre foi focado nisso.”
Clorpromazinapor exemplo, tornou-se a primeira droga amplamente utilizada para a esquizofrenia na década de 1950, quando o cientista francês Henri Laborit descobriu seus efeitos psicológicos enquanto buscava uma maneira de reduzir o choque cirúrgico.
Embora os sintomas positivos e negativos provavelmente estejam ligados em algum nível, Harvey disse que eles claramente requerem intervenções diferentes.
“Medicamentos antipsicóticos não fazem nada para sintomas negativos ou deficiências cognitivas.”
KarXT pode tratar sintomas negativos
Um agonista muscarínico experimental M1/M4 preferencial, o KarXT acumulou dados positivos em três ensaios de registro. Karuna espera enviar o NDA em meados de 2023 e, se aprovado, o KarXT seria a primeira nova classe de medicamento para esquizofrenia em mais de 50 anos, disse o fundador e diretor de operações da Karuna, Andrew Miller. BioEspaço.
O KarXT demonstrou potencial para tratar os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, conforme medido pela Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS). Miller disse que parece haver um efeito benéfico nos sintomas negativos nos estudos de registro EMERGENT-1, 2 e 3, mas acrescentou que o desenho dos estudos foi mais focado nos sintomas positivos.
“Acho que os benefícios que vimos nos endpoints de sintomas negativos, que foram todos estatisticamente significativos em EMERGENT-1 e -2. . . reforçam a ideia de que com essa farmacologia podemos ter benefícios mais amplos do que simples efeitos na psicose”, afirmou.
Correll, no entanto, disse que atualmente não há dados que sugiram que o KarXT trate efetivamente os sintomas negativos primários. Para medir com precisão os efeitos nos sintomas negativos, ele disse que o estudo precisaria de uma linha de base limpa, sem depressão, sintomas motores ou positivos presentes. “Quando você melhora qualquer um desses. . . você obtém um efeito de transbordamento secundário em sintomas negativos. Então, você não pode deduzir nada dos estudos minuciosos que Karuna fez.”
Uma Abordagem Mais Direta
Para atingir especificamente os sintomas negativos da esquizofrenia, a pimavanserina de Acadia bloqueia dois receptores da família da serotonina: 5-HT2A e, em menor grau, 5-HT2C. Ao fazê-lo, influencia indiretamente os circuitos relacionados ao GABA, glutamato e dopamina, disse Dragana Bugarski-Kirola, vice-presidente de pesquisa clínica da Acadia. BioEspaço.
“Isso leva a uma ação mais suave e suave”, disse Bugarski-Kirola. “Mais importante, é muito seletivo apenas para dois receptores de serotonina e, com isso, quero dizer que não tem absolutamente nenhum efeito colateral.” Isso difere dos antipsicóticos, incluindo o KarXT, que têm efeitos colaterais fora do alvo, disse ela.
Em um estudo fase II de pacientes adultos com esquizofrenia com sintomas predominantemente negativos, a pimavanserina adicionada aos regimes existentes de antipsicóticos levou a melhorias significativas em relação ao placebo na Avaliação de Sintomas Negativos de 16 itens (NSA-16).
“De alguma forma, parece que adicionar um composto adicional que bloqueia o 5-HT2A tem um benefício incremental”, disse Harvey, que não está envolvido nos estudos de Acadia ou Karuna.
Correll, que foi consultor de Acadia e Karuna, mas não esteve envolvido em seus estudos, disse que o mecanismo de ação do pimavanserin pode ser uma maneira inteligente de direcionar o sistema de diferentes ângulos.
Se a pimavanserina tiver um teste de Fase III positivo, Correll disse que o Acadia seria o primeiro a comercializar sintomas negativos.
O KarXT “quase certamente será aprovado”, disse Harvey, mas será aprovado para esquizofrenia em geral – não para sintomas negativos especificamente.
“Você poderia usá-lo para direcionar qualquer sintoma de esquizofrenia para o qual pensasse que a droga seria eficaz, como cognição, sintomas negativos ou psicose”, disse ele.
Além da medicação, Correll disse que a psicoterapia pode ser útil e um estilo de vida saudável é importante.
“O problema é que o que você precisa fazer, também precisa de motivação”, disse ele. “Espero que um medicamento que possa ajudar os sintomas negativos isoladamente possa ter um efeito halo nessas outras atividades que podem ajudar a reconectar as pessoas à vida”.
Heather McKenzie é editora sênior da BioSpace, com foco em neurociência, oncologia e terapia genética. Você pode contatá-la em heather.mckenzie@biospace.com. Siga-a no LinkedIn: e Twitter: @chicat08