Reformulado: Novas Abordagens nos Tratamentos da Doença de Parkinson

Na foto: ilustração conceitual de uma pessoa em pé em uma escada dentro de uma série de portas em forma de cabeça. /iStock, Jorm Sangsorn

Abril é o mês de conscientização sobre Parkinson e, com novas abordagens para o tratamento da doença de Parkinson em andamento, 2023 está prestes a ser um ano crucial para este espaço.

Em primeiro lugar, um punhado de novas formulações dos medicamentos tradicionais levodopa/carbidopa está chegando ao mercado. As novas formulações são projetadas para melhorar os resultados do tratamento, em particular reduzindo a gravidade dos sintomas associados a períodos “off” com dosagem periódica.

E logo atrás estão várias novas entidades terapêuticas, principalmente em ensaios de Fase II, que se baseiam em mecanismos de ação existentes ou atingem alvos totalmente novos.

Drogas antigas, novas formulações

A combinação Levodopa/carbidopa há muito é considerada o padrão-ouro para o tratamento da doença de Parkinson. Aprovado pelo FDA em 1975, a dupla de medicamentos é administrada em conjunto porque a carbidopa reduz a quantidade de levodopa necessária para atingir o efeito terapêutico desejado no cérebro.

Quando inicialmente comercializado como um comprimido combinado de liberação imediata, a primeira formulação, conhecida como Sinemet, tinha que ser administrada várias vezes ao dia, com um tempo preciso necessário para otimizar os efeitos. Isso levou a problemas de adesão e complicações, como possíveis flutuações motoras. As empresas então desenvolveram formulações orais mais duradouras, como as cápsulas Rytary, mas mesmo estas levaram a ciclos de períodos “ligados” e “desligados”, nos quais os pacientes apenas experimentavam sintomas bem controlados de forma intermitente.

A mudança para outras vias de administração foi impulsionada por vários fatores. O sistema gastrointestinal pode quebrar a levodopa antes que ela chegue ao cérebro para atividade terapêutica, e as formulações orais anteriores buscavam combater esse efeito administrando doses mais altas. Embora contornar o sistema gastrointestinal leve a melhores resultados de segurança e eficácia, o FDA está agindo com cautela porque as formulações subcutâneas de levodopa/carbidopa ainda não foram aprovadas.

Em março de 2023, o FDA se recusou a aprovar a formulação administrada por via subcutânea da AbbVie, ABBV-951, para tratar flutuações motoras na doença de Parkinson. A formulação da AbbVie contém foscarbidopa e foslevodopa, pró-fármacos projetados para serem ativados após a administração no corpo. Nos ensaios de Fase III, foslevodopa/foscarbidopa levou a aumenta no tempo “ligado” sem discinesia e tempo “off” significativamente reduzido em comparação com o tratamento padrão. Embora os dados da AbbVie não contenham problemas de segurança ou eficácia, o FDA disse que precisava de mais dados sobre o dispositivo de bomba subcutânea para prosseguir.

Enquanto isso, a Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation relatou Resultados do estudo de fase III em janeiro de 2023 para sua formulação líquida subcutânea, ND0612. Embora um pouco atrás da AbbVie, a colaboração da Mitsubishi com a NeuroDerm usa uma infusão subcutânea contínua de levodopa/carbidopa, que mostrou melhor controle sobre os sintomas da doença de Parkinson quando combinada com levodopa/carbidopa oral suplementar, em comparação com a levodopa/carbidopa oral tradicional sozinha.

Refinando a cápsula

Em termos de formulações orais de liberação prolongada, a Amneal Pharmaceuticals apresentou sua formulação de cápsula de levodopa/carbidopa ao FDA em novembro de 2022. Conhecido como IPX203, o produto da Amneal possui uma mistura única de grânulos de liberação imediata e grânulos de liberação prolongada para estender “on” períodos de controle dos sintomas e diminuição dos períodos “desligados”. Enquanto os grânulos de liberação imediata contêm carbidopa e levodopa, os grânulos de liberação prolongada contêm apenas levodopa e são revestidos entericamente para evitar que o ácido estomacal afete os grânulos. A Amneal está programada para receber uma resposta do FDA em 30 de junho de 2023.

Múltiplos caminhos para o tratamento

Embora novas formulações de levodopa/carbidopa estejam mais adiantadas no processo de desenvolvimento, as empresas continuam a procurar outros alvos farmacológicos para tratar a doença de Parkinson. Enquanto alguns investigadores, como Denali Therapeutics e Biogen, estão focados nos inibidores LRRK2, outros estão tentando reaproveitar agentes existentes, como o ambroxol, um mucolítico aprovado na UE para combater doenças respiratórias ao eliminar as secreções de muco.

Em dezembro de 2022, Denali e Biogen lançaram um estudo de Fase III chamado LIGHTHOUSE para investigar o uso de seu inibidor LRRK2, BIIB122, também conhecido como DNL151. O estudo Fase IIb LUMA ainda estava na fase de dosagem em fevereiro de 2023. Como uma molécula pequena de primeira classe, a hipótese de BIIB122 funcionar diminuindo a atividade da quinase LRRK2 para reduzir o comprometimento lisossômico em pacientes com Parkinson.

Quanto ao ambroxol, um ensaio de Fase III será lançado no início de 2023 pela University College of London para avaliar o uso do medicamento na doença de Parkinson. Os dados do estudo AiM-PD de Fase II, relatados em janeiro de 2020, mostraram que o ambroxol foi capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, aumentar a atividade da GCase e reduzir os níveis de alfa-sinucleína. Como a atividade da GCase é menor em pacientes com mutações de GBA1 e doença de Parkinson, os cientistas esperam que os ensaios de Fase III do ambroxol demonstrem a eficácia clínica.

Como os dados da Fase III do ambroxol podem não chegar até 2027, e os dados da Fase III da Denali e da Biogen não devem ser finalizados até 2031, é provável que novas formulações de levodopa/carbidopa sejam comercializadas primeiro. Mas, à medida que tratamentos mais atraentes chegam ao mercado, os próximos anos podem ser cruciais para a pesquisa da doença de Parkinson.

Jia Jie Chen escreve análises com foco no desenvolvimento de medicamentos nas indústrias de biotecnologia e farmacêutica para a BioSpace. Ele tem um doutorado em farmácia e experiências que vão desde pesquisa de ações em biotecnologia até análise de inteligência de negócios. Siga-o em LinkedIn.

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