Novo biológico eficaz contra infecções graves em testes iniciais – ScienceDaily

Pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine e da Janssen Biotech, Inc. Staphylococcus aureus — uma espécie bacteriana amplamente resistente a antibióticos e uma das principais causas de morte em pacientes hospitalizados.

Experimentos demonstraram que o SM1B74, um agente biológico antibacteriano, foi superior a um antibiótico padrão no tratamento de camundongos infectados com S. aureusincluindo sua forma resistente ao tratamento conhecida como MRSA.

Publicado online em 24 de abril em Hospedeiro celular e micróbio,o novo artigo descreve o teste inicial de mAbtyrins, uma molécula de combinação baseada em uma versão modificada de um anticorpo monoclonal humano (mAb), uma proteína que se liga e marca S. aureus para absorção e destruição pelas células imunes. Anexadas ao mAb estão as centirinas, pequenas proteínas que impedem que essas bactérias abram buracos nas células imunológicas humanas nas quais se escondem. À medida que os invasores se multiplicam, essas células morrem e explodem, eliminando sua ameaça às bactérias.

Juntos, o tratamento experimental atinge dez mecanismos causadores de doenças empregados por S. aureus, mas sem matá-lo, dizem os autores do estudo. Essa abordagem promete abordar a resistência a antibióticos, dizem os pesquisadores, onde os antibióticos matam cepas vulneráveis ​​primeiro, apenas para abrir mais espaço para outras que são menos vulneráveis ​​até que as drogas não funcionem mais.

“Até onde sabemos, este é o primeiro relatório mostrando que os mAbtyrins podem reduzir drasticamente as populações desse patógeno em estudos celulares e em camundongos vivos infectados com cepas resistentes a medicamentos tão comuns em hospitais”, disse o principal autor do estudo, Victor Torres, PhD, o CV Starr Professor of Microbiology e diretor do NYU Langone Health Antimicrobial-Resistant Pathogen Program.” Nosso objetivo era projetar um biológico que funcionasse contra S. aureus dentro e fora das células, ao mesmo tempo em que retira as armas que usa para driblar o sistema imunológico.”

Um terço da população humana é portadora de S. aureus sem sintomas, mas aqueles com sistema imunológico enfraquecido podem desenvolver infecções pulmonares, cardíacas, ósseas ou da corrente sanguínea com risco de vida, especialmente entre pacientes hospitalizados.

De dentro para fora

O novo estudo é o culminar de uma parceria de pesquisa de cinco anos entre cientistas da NYU Grossman School of Medicine e Janssen para abordar a natureza única de S. aureus.

A equipe da NYU Langone juntamente com pesquisadores da Janssen, publicaram em 2019 um estudo que constatou que as centirinas interferem na ação de potentes toxinas utilizadas por S. aureus penetrar nas células imunológicas. Eles usaram uma técnica de biologia molecular para fazer alterações em um único centyrin parental, criando instantaneamente um trilhão de versões ligeiramente diferentes dele por meio da automação. A partir dessa “biblioteca”, uma triagem cuidadosa revelou um pequeno conjunto de centirinas que se agarram mais firmemente às toxinas que bloqueiam sua função.

Com base nesse trabalho, a equipe fundiu as centirinas a um mAb originalmente retirado de um paciente que se recuperava de S. aureus infecção. Já preparado por seu encontro com a bactéria, o mAb pode rotular as células bacterianas de forma que elas sejam puxadas para bolsas destruidoras de bactérias dentro de células imunes errantes chamadas fagócitos. Isto é, a menos que as mesmas toxinas que permitem S. aureus para perfurar as células imunológicas de fora, deixe-o perfurar os bolsos para invadir de dentro.

Em uma “maravilha da bioengenharia”, parte do mAbtyrin da equipe serve como o passaporte reconhecido pelas células imunológicas, que então engolem todo o mAbtyrin anexado, junto com suas centirinas, e o dobram nos bolsos junto com as bactérias. Uma vez lá dentro, as centirinas bloqueiam as toxinas bacterianas ali presentes. Isso, dizem os autores, diferencia seu esforço das combinações de anticorpos que visam as toxinas apenas fora das células.

A equipe fez várias alterações adicionais em seu mAbtyrin que derrotou S. aureus ativando, por exemplo, reações em cadeia que amplificam a resposta imune, bem como impedindo que certas enzimas bacterianas cortem os anticorpos e outras bloqueiem sua ação.

Em termos de experimentos, os pesquisadores acompanharam o crescimento de S. aureus cepas comumente ocorrendo em comunidades dos EUA na presença de células imunes humanas primárias (fagócitos). As populações bacterianas cresceram quase normalmente na presença do anticorpo parental, um pouco menos bem na presença do mAb projetado pela equipe e metade da velocidade quando o mAbtyrin foi usado.

Em outro teste, 98% dos camundongos tratados com um mAb de controle (sem centirinas) desenvolveram feridas cheias de bactérias em seus rins quando infectados com uma cepa mortal de S. aureus, enquanto apenas 38% dos camundongos o fizeram quando tratados com o mAbtyrin. Além disso, quando esses tecidos foram removidos e as colônias de bactérias neles contadas, os camundongos tratados com o mAbtyrin tinham cem vezes (dois logs) menos células bacterianas do que aqueles tratados com um mAb de controle.

Finalmente, a combinação de pequenas doses do antibiótico vancomicina com o mAbtyrin em camundongos melhorou significativamente a eficácia do mAbtyrin, resultando em redução máxima das cargas bacterianas nos rins e proteção superior a 70% contra lesões renais.

“É extremamente importante”, disse Torres, “que encontremos novas maneiras de aumentar a ação da vancomicina, uma última linha de defesa contra MRSA”.

Juntamente com Torres, os autores do Departamento de Microbiologia da NYU Langone foram Rita Chan, Ashley DuMont, Keenan Lacey, Aidan O’Malley e Anna O’keeffe. Os autores do estudo incluíram 13 cientistas da Janssen Research & Development (para detalhes, consulte o manuscrito do estudo).

Este trabalho foi financiado pela Janssen Biotech, Inc., uma das Janssen Pharmaceutical Companies da Johnson & Johnson, sob os auspícios de uma licença exclusiva e acordo de colaboração em pesquisa com a NYU. Torres recebeu recentemente royalties e remuneração de consultoria da Janssen e entidades relacionadas. Esses interesses estão sendo administrados de acordo com as políticas e procedimentos da NYU Langone.

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