É um mundo perigoso lá fora. De bactérias e vírus a acidentes e lesões, as ameaças nos cercam o tempo todo. E nada nos protege mais firmemente do que a nossa pele. A barreira entre o interior e o exterior, o maior órgão do corpo, é também a sua defesa mais perfeita.
E, no entanto, a pele não é invencível. Ele sofre diariamente as fundas e flechas da fortuna ultrajante e tenta nos manter seguros sentindo e respondendo a esses danos. Um método primário é a detecção de um patógeno, que ativa o sistema imunológico. Mas uma nova pesquisa do laboratório de Elaine Fuchs de Rockefeller, publicada na Célularevela um mecanismo de proteção alternativo que responde aos sinais de lesão no tecido ferido – incluindo baixos níveis de oxigênio devido à ruptura dos vasos sanguíneos e formação de crostas – e não precisa de uma infecção para entrar em ação.
O estudo é o primeiro a identificar uma via de resposta ao dano distinta, mas paralela à via clássica desencadeada por patógenos.
No comando da resposta está a interleucina-24 (IL24), cujo gene é induzido em células-tronco epiteliais da pele na borda da ferida. Uma vez liberada, essa proteína secretada começa a organizar uma variedade de células diferentes para iniciar o complexo processo de cura.
“IL24 é predominantemente produzido pelas células-tronco epidérmicas da borda da ferida, mas muitas células da pele – as células epiteliais, os fibroblastos e as células endoteliais – expressam o receptor IL24 e respondem ao sinal. IL24 torna-se um orquestrador que coordena o reparo de tecidos”, diz Fuchs, chefe do Laboratório Robin Chemers Neustein de Biologia e Desenvolvimento de Células de Mamíferos.
Dicas da sinalização induzida por patógenos
Os cientistas há muito entendem como as respostas do hospedeiro protegem nosso corpo de ameaças induzidas por patógenos: as células somáticas reconhecem bactérias ou vírus invasores como entidades estranhas e induzem uma série de mecanismos de defesa com a ajuda de proteínas sinalizadoras, como os interferons tipo 1.
Mas como o corpo responde a uma lesão que pode ou não envolver um invasor estranho? Se cortarmos um dedo enquanto cortamos um pepino, por exemplo, sabemos instantaneamente – há sangue e dor. E, no entanto, como a detecção de lesões leva à cura é pouco compreendida em uma base molecular.
Embora os interferons tipo 1 dependam dos fatores de sinalização STAT1 e STAT2 para regular a defesa contra patógenos, pesquisas anteriores do laboratório Fuchs mostraram que um fator de transcrição semelhante, conhecido como STAT3, aparece durante o reparo de feridas. Siqi Liu, co-primeiro autor de ambos os estudos, queria traçar o caminho do STAT3 de volta à sua origem.
A IL24 destacou-se como uma importante citocina a montante que induz a ativação de STAT3 nas feridas.
Ação independente de micróbios
Em colaboração com o laboratório de Daniel Mucida no Rockefeller, os pesquisadores trabalharam com camundongos em condições livres de germes e descobriram que a cascata de sinalização IL24 induzida por feridas é independente dos germes.
Mas que sinais de lesão induziram a cascata? As feridas geralmente se estendem até a derme da pele, onde estão localizados os capilares e os vasos sanguíneos.
“Aprendemos que as células-tronco epidérmicas sentem o ambiente hipóxico da ferida”, diz Yun Ha Hur, pesquisador do laboratório e co-primeiro autor do artigo.
Quando os vasos sanguíneos são cortados e uma crosta se forma, as células-tronco epidérmicas na borda da ferida são privadas de oxigênio. Esse estado de hipóxia é um alarme para a saúde celular e induziu um ciclo de feedback positivo envolvendo os fatores de transcrição HIF1a e STAT3 para amplificar a produção de IL24 na borda da ferida. O resultado foi um esforço coordenado por uma variedade de tipos de células que expressam o receptor IL24 para reparar a ferida, substituindo células epiteliais danificadas, curando capilares rompidos e gerando fibroblastos para novas células da pele.
Colaborando com o grupo de Craig Thompson no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, os pesquisadores mostraram que poderiam regular il24 expressão gênica alterando os níveis de oxigênio.
Uma vez que os pesquisadores identificaram a origem da via de reparo de tecidos nas células-tronco epidérmicas, eles estudaram o processo de reparo de feridas em camundongos que foram geneticamente modificados para não ter a funcionalidade IL24. Sem essa proteína-chave, o processo de cicatrização era lento e demorado, levando dias a mais do que em camundongos normais para restaurar completamente a pele.
Eles especulam que a IL24 pode estar envolvida na resposta à lesão em outros órgãos do corpo com camadas epiteliais, que atuam como uma bainha protetora. Em estudos recentes, a atividade elevada de IL24 foi detectada no tecido pulmonar epitelial de pacientes com COVID-19 grave e no tecido colônico de pacientes com colite ulcerativa, uma doença inflamatória crônica do intestino.
“IL24 pode estar funcionando como um sinal para sinalizar a necessidade de reparação de lesões em muitos órgãos”, diz Hur.
Ligados por função e evolução
“Nossas descobertas fornecem informações sobre uma importante via de detecção e reparo de dano tecidual que é independente de infecções”, explica Fuchs.
Uma análise com o biólogo evolutivo Qian Cong, do UT Southwestern Medical Center, revelou que a IL24 e seus receptores compartilham sequência e homologia de estrutura próximas com a família do interferon. Embora nem sempre trabalhem em coordenação em todos os momentos, a IL24 e os interferons estão evolutivamente relacionados e se ligam a receptores situados próximos uns dos outros na superfície das células. Os pesquisadores suspeitam que essas moléculas sinalizadoras derivam de uma via molecular comum que remonta ao nosso passado.
“Achamos que centenas de milhões de anos atrás, esse ancestral pode ter divergido em dois caminhos – um sendo a defesa do patógeno e o outro sendo a lesão do tecido”, diz Liu.
Talvez a divisão tenha ocorrido para lidar com uma explosão de patógenos e lesões que causaram um mar de problemas para a vida na Terra.