Foto: profissional de saúde olhando para uma imagem de raio-x de uma mão/iStock
Apesar do risco de viés e falsos positivos, o FDA parece estar aberto a considerar a análise post-hoc de Ipsen de um estudo de Fase III para apoiar a aprovação de sua terapia experimental palovarotene, proposta para a doença ultra-rara fibrodisplasia ossificante progressiva.
A Ipsen está buscando aprovação para uma dose de 5 mg de palovarotene uma vez ao dia, juntamente com um regime de exacerbação que consiste em um esquema de 20 mg uma vez ao dia durante as primeiras quatro semanas, seguido de 10 mg uma vez ao dia para oito semanas, de acordo com a empresa documento de briefing postado antes de uma reunião do Comitê Consultivo de Medicamentos Endocrinológicos quarta-feira programada.
Para apoiar sua oferta regulatória, a Ipsen forneceu dados de um estudo de Fase II com múltiplas fases de extensão aberta e um estudo de Fase III de braço único e aberto, que usou um controle externo de história natural.
No entanto, de acordo com a FDA material de briefingo palovarotene falhou em seu estudo de Fase III, que “cruzou o limite de futilidade pré-especificado na segunda análise intermediária”.
Ipsen afirma que isso se deveu ao uso de uma técnica estatística específica e aos vieses inerentes ao uso de controles de história natural. A empresa então realizou várias análises post-hoc, empregando diferentes operações estatísticas e contabilizando as diferenças entre os controles externos e a população da Fase III.
Essas análises post-hoc estabeleceram que o palovarotene era eficaz e poderia reduzir fortemente a ossificação heterotópica, um sintoma-chave da fibrodisplasia ossificante progressiva.
Com essas considerações em mente, os revisores do regulador escreveram que, embora as análises post-hoc normalmente sejam usadas apenas para gerar hipóteses, “neste contexto específico, a FDA reconhece que a análise primária pré-especificada pode não ter sido o método apropriado para analisar o desfecho primário. ”
“Achamos razoável considerar análises alternativas e mais apropriadas para avaliar as evidências de eficácia”, escreveu a equipe da agência.
Apesar da flexibilidade da FDA nas análises post-hoc da Ipsen, o regulador ainda sinalizou uma taxa ligeiramente maior de episódios de exacerbação entre os pacientes que tomam palovarotene e apontou para incertezas quanto ao desenvolvimento a longo prazo de ossificação heterotópica associada ao tratamento.
O painel de especialistas externos decidir sobre dois assuntos durante a reunião de quarta-feira: se os dados da Fase III de Ipsen fornecem evidências suficientes da eficácia do palovarotene e se os benefícios do candidato superam seus riscos.
Esta é a terceira vez do palovarotene perante o regulador. A primeira foi em maio de 2021, mas a Ipsen retirou seu pedido alguns meses depois. Em agosto do mesmo ano, depois que o FDA expressou em uma reunião que precisaria de mais dados. A empresa reenviou seu pedido, que a agência aceitou em junho de 2022. O FDA emitiu uma Carta de Resposta Completa em dezembro de 2022 relacionada a uma solicitação anterior de mais dados.
Tristan Manalac é um escritor independente de ciência que mora na região metropolitana de Manila, nas Filipinas. Ele pode ser contatado em tristan@tristanmanalac.com ou tristan.manalac@biospace.com.