Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Irvine, desenvolveram uma enzima de DNA – ou DNAzyme – que pode distinguir entre duas cadeias de RNA dentro de uma célula e cortar a cadeia associada à doença, deixando intacta a cadeia saudável. Esta tecnologia inovadora de “silenciamento de genes” pode revolucionar o desenvolvimento de DNAzymes para o tratamento de câncer, doenças infecciosas e distúrbios neurológicos.
DNAzimas são enzimas de ácido nucléico que cortam outras moléculas. Por meio da química, a equipe da UCI desenvolveu a enzima Dz 46, que visa especificamente a mutação de RNA específica do alelo no gene KRAS, o principal regulador do crescimento e divisão celular, encontrado em 25% de todos os cânceres humanos. Uma descrição de como a equipe conseguiu essa evolução enzimática foi publicada recentemente na revista online Nature Communications.
“Gerar DNAzymes que podem funcionar efetivamente nas condições naturais dos sistemas celulares tem sido mais desafiador do que o esperado”, disse o autor correspondente John Chaput, professor de ciências farmacêuticas da UCI. “Nossos resultados sugerem que a evolução química pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapias para uma ampla gama de doenças”.
O silenciamento de genes está disponível há mais de 20 anos e alguns medicamentos aprovados pela FDA incorporam várias versões da tecnologia, mas nenhum consegue distinguir uma única mutação pontual em uma cadeia de RNA. O benefício da enzima Dz 46 é que ela pode identificar e cortar uma mutação genética específica, oferecendo aos pacientes um tratamento inovador de medicina de precisão.
A DNAzima se assemelha à letra grega ômega e atua como um catalisador ao acelerar as reações químicas. Os “braços” à esquerda e à direita se ligam à região alvo do RNA. A alça se liga ao magnésio e dobra e corta o RNA em um local muito específico. Mas gerar DNAzimas com atividade robusta de renovação múltipla sob condições fisiológicas exigia alguma engenhosidade, porque as DNAzimas são normalmente muito dependentes de concentrações de magnésio não encontradas dentro de uma célula humana.
“Resolvemos esse problema reprojetando o DNAzyme usando química para reduzir sua dependência do magnésio e o fizemos de forma que pudéssemos manter a alta atividade catalítica”, disse Chaput. “O nosso é um dos primeiros, senão o primeiro, exemplo de como conseguir isso. Os próximos passos são avançar o Dz 46 a um ponto que esteja pronto para testes pré-clínicos.”
Os membros da equipe Kim Thien Nguyen, cientista do projeto, e Turnee N. Malik, bolsista de pós-doutorado, ambos do Departamento de Ciências Farmacêuticas, também participaram deste estudo.
Os pesquisadores e a UCI apresentaram pedidos de patente provisórios sobre a composição química e a preferência de clivagem do Dz 46. Chaput é consultor da empresa de desenvolvimento de medicamentos 1E Therapeutics, que apoiou este trabalho.