Os biossensores são complexos moleculares artificiais projetados para detectar a presença de produtos químicos alvo ou mesmo biomoléculas. Consequentemente, os biossensores tornaram-se importantes em diagnósticos e biologia celular sintética. No entanto, os métodos típicos para biossensores de engenharia se concentram na otimização das interações entre as superfícies de ligação estáticas, e os projetos atuais de biossensores só podem reconhecer moléculas estruturalmente bem definidas, que podem ser muito rígidas para a biologia da “vida real”.
“Desenvolvemos uma nova abordagem computacional para projetar a ligação do ligante proteína-peptídeo e a aplicamos para projetar receptores quimiotáticos de superfície celular que reprogramaram a migração celular”, disse o professor da EPFL, Patrick Barth. “Achamos que nosso trabalho pode impactar amplamente o design de aplicações de ligação de proteínas e engenharia celular”.
Os novos biossensores desenvolvidos pelo grupo de Barth podem detectar compostos flexíveis e desencadear respostas celulares complexas, que abrem novas possibilidades para aplicações de biossensores. Os pesquisadores criaram uma ‘estrutura computacional’, que é um sistema baseado em computador, para projetar complexos de proteínas que podem mudar sua forma e função dinamicamente – em oposição às abordagens estáticas convencionais. A estrutura pode analisar sequências de proteínas anteriormente inexploradas para encontrar novas maneiras de ativar os grupos de proteínas, mesmo de maneiras diferentes de sua função natural.
Os pesquisadores usaram seu novo método para criar receptores sintéticos que podem detectar e responder a múltiplos sinais moleculares naturais ou modificados, fornecendo detecção ideal de ligantes flexíveis e fortes respostas de sinalização alostérica, um termo que se refere a mudanças na atividade da proteína quando uma molécula se liga a um local diferente em uma proteína, causando uma mudança na forma e na atividade da proteína em um local diferente.
Os receptores projetados agem interagindo com os ligantes flexíveis por meio de gatilhos alostéricos, como os receptores naturais, mas melhoram e reorganizam a forma como os sinais são transferidos, um pouco como discar o mesmo número de um celular diferente com melhor serviço. Especificamente, os gatilhos parecem canalizar os sinais através do mesmo conjunto de “hubs de transmissão” que os naturais, mas aumentam consideravelmente a transmissão do sinal por meio de acoplamentos dinâmicos reconectados de maneira ideal.
A pesquisa mostra que a combinação de uma camada de detecção flexível com uma camada robusta de transmissão de sinal pode ser uma característica comum dos receptores acoplados à proteína G, uma família de receptores extremamente importantes na célula, conectados a praticamente todos os principais aspectos de sua vida e função.
“Fomos capazes de alavancar nosso design de biossensor para conduzir a migração celular em linfócitos, que migram de forma mais eficiente para quimiocinas quando equipados com biossensores projetados”, diz Rob Jefferson, primeiro autor do estudo. “As quimiocinas servem como balizas químicas para o recrutamento de células imunes no corpo, um processo abaixo do ideal em certas doenças que poderia ser melhorado com nossos biossensores”.
O novo método de projetar receptores sintéticos pode ser útil em uma ampla variedade de contextos terapêuticos. Por exemplo, linfócitos citotóxicos modificados com quimiotaxia aprimorada em direção a locais tumorais podem ser úteis no tratamento do câncer. Projetar receptores que podem detectar e responder a sinais específicos fornece uma nova e promissora ferramenta de biologia celular sintética, levando a um controle mais preciso sobre os processos celulares para uma ampla gama de aplicações terapêuticas.