Foto: um neurocientista observa uma ressonância magnética de um cérebro / cortesia de iStock
Com a FDA insinuando flexibilidade regulatória para terapias voltadas para doenças neurodegenerativas raras e aquelas com uma alta necessidade não atendida, há um senso de urgência maior para as empresas biofarmacêuticas protegerem dados essenciais.
Enquanto analistas e outros observadores da neurociência antecipam as próximas decisões para tofersen e Eisai da Biogen e Leqembi (lecanemab) da Biogen, dados importantes estão no horizonte em esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington e muito mais. Abaixo está uma seleção de algumas das principais leituras a serem observadas neste ano.
Doença de Alzheimer
Uma das leituras mais esperadas no espaço do Alzheimer é o donanemab da Eli Lilly. Em janeiro, a FDA rejeitou a proposta da Lilly de acelerar a aprovação do donanemab, um anticorpo anti-amilóide experimental. Em sua Carta de Resposta Completa, o FDA solicitou dados de segurança não cegos e controlados de um ensaio confirmatório de Fase III. Os dados deste estudo, TRAILBLAZER-ALZ, são esperados no início do segundo trimestre deste ano.
O regulador também solicitou dados de pelo menos 100 pacientes tratados continuamente com donanemab por um período mínimo de 12 meses. Isso não foi alcançado com o estudo de Fase II devido ao modelo de tratar para limpar da Lilly, que permitia que os pacientes parassem o tratamento quando suas placas amiloides tivessem sido eliminadas em um nível predefinido.
Em janeiro, Anne White, vice-presidente executiva e presidente da Lilly Neuroscience, disse que a empresa espera que o TRAILBLAZER-ALZ confirme o benefício e o perfil de segurança observados no estudo de Fase II.
Doença de Huntington
Os últimos três anos viram várias oscilações – e várias falhas – no espaço de Huntington. Esta lista inclui mais duas oscilações.
A primeira é a pridopidina da Prilenia Therapeutics. Em 28 de março, a Prilenia anunciou que havia concluído seu estudo PROOF-HD de Fase III, com resultados esperados para o início do segundo trimestre de 2023.
A pridopidina é um agonista experimental altamente seletivo do receptor sigma-1 (S1R), uma proteína altamente expressa no cérebro que regula vários mecanismos celulares comuns a doenças neurodegenerativas. A ativação do S1R estimula múltiplas vias celulares essenciais para a função e sobrevivência neuronal, de acordo com Prilenia.
O PROOF-HD é o único estudo de Huntington em estágio avançado direcionado à progressão clínica. Se os resultados forem positivos, o Prilenia pretende submeter à aprovação regulatória nos EUA e na UE
A segunda iniciativa pertence à uniQure, com sede em Amsterdã, que está desenvolvendo a primeira terapia genética de vírus adeno-associado (AAV) para a doença de Huntington. AMT-130 está atualmente em testes de Fase I/II nos EUA com um atualização clínica esperado no segundo trimestre de 2023.
Em agosto de 2022, a uniQure interrompeu a inscrição na coorte de dose mais alta do estudo europeu de Fase Ib/II devido a reações adversas graves inesperadas em três participantes do estudo. A uniQure anunciou em novembro que a inscrição seria retomada após uma revisão “abrangente” de todos os dados de segurança, biomarcadores e imagens disponíveis no estudo.
O AMT-130 aproveita a plataforma proprietária da uniQure para introduzir um AAV no cérebro. O AAV carrega um microRNA para reduzir a produção de uma proteína tóxica conhecida como mutante HTT (mHTT), a forma ruim da proteína huntingtina codificada pelo gene HTT.
Em junho de 2022, a uniQure relatou que seis pacientes tratados com baixa dose de AMT-130 apresentaram uma redução média de 53,8% de mHTT no líquido cefalorraquidiano após 12 meses.
“Sabemos que os biomarcadores estão se movendo”, disse Ricardo Dolmetsch, presidente de P&D da uniQure. BioEspaço em novembro. “Sabemos que estamos reduzindo a huntingtina . . . e sabemos que o principal marcador de dano neuronal, que é a cadeia leve de neurofilamento, está tendendo para baixo”.
Síndrome de Rett
Março de 2023 viu a aprovação da primeira terapia para a Síndrome de Rett, um distúrbio do neurodesenvolvimento multissistêmico que afeta principalmente crianças do sexo feminino, quando o Daybue (trofinetide) da Acadia Pharmaceuticals deu luz verde à FDA.
Seguindo os passos de Acadia, a Anavex Life Sciences está avançando ANAVEX®2-73 (blarcamesine) para Rett. A biofarmacêutica com sede em Nova York antecipa os dados principais de um estudo de Fase II/III em pacientes pediátricos no segundo semestre de 2023. Em fevereiro, a Anavex informou que o estudo havia excedido sua meta de inscrição.
A Anavex relatou anteriormente dados positivos do estudo de Fase III de ANAVEX®2-73 em pacientes adultas do sexo feminino. A droga atendeu a todos os parâmetros primários e secundários de eficácia e segurança, mostrando melhorias consistentes no Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett e outras métricas.
Como a pridopidina, ANAVEX®2-73 ativa S1R. De acordo com a Anavex, os dados sugerem que a ativação do S1R (também conhecido como SIGMAR1) restaura a função homeostática no corpo e o equilíbrio das células neurais. O ANAVEX®2-73 possui as designações Fast Track, Rare Pediatric Disease e Orphan Drug da FDA.
ELA
O espaço ALS está passando por uma espécie de renascimento, com a aprovação de setembro de 2022 do Relyvrio da Amylyx (AMX0035) e um comitê consultivo de março de 2022 sinalizando seu apoio aos tofersen da Biogen.
Esperando entrar no ritmo está a Seelos Therapeutics, que está testando o SLS-005 (trealose) em pacientes com ELA familiar e esporádica. Em fevereiro de 2023, a biofarmacêutica anunciou que havia concluído a inscrição de seu estudo de Fase II/III. Seelos antecipa dados de topo no segundo semestre de 2023.
O estudo duplo-cego e controlado por placebo consiste em 160 pacientes randomizados 3:1 (medicamento: placebo). O desfecho primário do estudo é a alteração da linha de base na Escala Funcional de Esclerose Lateral Amiotrófica Revisada em 24 semanas. Os endpoints secundários incluem alteração da linha de base na capacidade vital lenta, medições de qualidade de vida e força muscular.
Acredita-se que o SLS-005 estabilize proteínas e desencadeie a autofagia por meio da ativação do fator de transcrição EB (TFEB), um fator primário na expressão de genes lisossômicos e de autofagia.
O teste de trealose está sendo conduzido no plataforma HEALEY ALSum esforço acadêmico para testar vários candidatos ALS em paralelo, em um esforço para agilizar a pesquisa.
Esclerose múltipla
Em 2022, o professor de Harvard Alberto Ascherio publicou resultados de um estudo longitudinal que cimentou pesquisas anteriores sobre o papel do vírus Epstein-Barr (EBV) na EM. É uma hipótese que a Atara Biotherapeutics está perseguindo agora.
A Atara está desenvolvendo o ATA188, uma imunoterapia alogênica de células T que tem como alvo células B infectadas por EBV e células plasmáticas no sistema nervoso central – células que supostamente desencadeiam respostas autoimunes. O ATA188 destina-se a tratar a EM progressiva, para a qual existe uma alta necessidade não atendida.
A Atara espera os dados finais do teste EMBOLD de Fase II em outubro de 2023.
Em fevereiro de 2022, o presidente e CEO da Atara, Pascal Touchon, chamou a leitura de “catalisador chave que poderia progredir o ATA188 para se tornar a primeira terapia direcionada e transformadora na esclerose múltipla após a descoberta científica histórica do EBV como o principal desencadeador da EM”.
Heather McKenzie é editora sênior da BioSpace, com foco em neurociência, oncologia e terapia genética. Você pode contatá-la em heather.mckenzie@biospace.com. Siga-a LinkedIn e Twitter: @chicat08.