Shigella bactérias podem infectar humanos, mas não camundongos. Na edição de 29 de março de Natureza, uma equipe da UConn Health explica o porquê. Suas descobertas podem explicar a multiplicidade de uma arma fundamental do nosso sistema imunológico.
As infecções por Shigella causam febre, dor de estômago e diarreia prolongada, às vezes com sangue, por até uma semana. A bactéria adoece 450.000 pessoas a cada ano apenas nos EUA. Embora a maioria das pessoas se recupere por conta própria, crianças e pessoas com sistema imunológico enfraquecido correm o risco de infecções por Shigella se espalharem para a corrente sanguínea e causarem danos aos rins. As infecções por Shigella são uma causa significativa de doenças e incapacidades, mas é difícil estudar a bactéria porque ela só adoece primatas como humanos e macacos – não animais fáceis de estudar em laboratório. A bactéria não pode infectar animais de laboratório mais típicos, como ratos.
Pesquisas anteriores analisaram como Shigella interage com gasdermin-B, uma parte crítica do nosso sistema imunológico que ajuda a nos proteger contra infecções. Gasdermin-B é membro de uma família de proteínas chamada gasdermin, que inclui gasdermin-A, -B, -C, -D, -E e -F. Pensava-se que, quando o gasdermin-B detecta um invasor, como uma bactéria, ele começa a abrir buracos na parede da célula, fazendo com que ela se abra e libere substâncias químicas que induzem a inflamação e chamam reforços do sistema imunológico. Mas as pesquisas anteriores sobre gasdermin-B eram contraditórias; alguns confirmaram seu papel na morte celular durante a infecção, mas outros contradizem a ideia.
O imunologista da Escola de Medicina da UConn, Jianbin Ruan, e uma equipe de colegas da UConn Health queriam esclarecer se a gasdermina-B realmente causa a morte celular no caso de invasão microbiana; eles também queriam descobrir por que isso não acontece quando Shigella é o invasor.
A equipe precisava examinar de perto o gasdermin-B. Eles expressaram a proteína, purificaram-na e, em seguida, resfriaram a proteína a temperaturas muito baixas para que ela ficasse parada enquanto tiravam fotos dela com um microscópio eletrônico.
“Coletamos centenas de milhares de imagens para construir os modelos 3D de moléculas de proteína no nível atômico. Por meio desses modelos, entenderemos como essas proteínas se parecem e como elas fazem seu trabalho”, disse Chengliang Wang, pesquisador do laboratório Ruan. e primeiro autor do estudo.
Sua pesquisa confirma pesquisas anteriores e fornece evidências de que a bactéria Shigella se agarra a um segmento específico de gasdermin-B em humanos. No entanto, a versão de camundongo da proteína tem uma forma diferente que impede que Shigella se prenda a ela, resultando na eliminação rápida da bactéria e na prevenção da infecção. Esta descoberta ajuda a explicar por que Shigella é incapaz de infectar camundongos.
Como a gasdermina-B humana pode ser configurada em seis proteínas ou isoformas ligeiramente diferentes, a equipe expressou todas as seis e observou como essas isoformas se comportavam dentro das células e descobriram algo surpreendente: algumas das isoformas da gasdermina-B realmente abriram buracos para causar a morte celular – mas outras isoformas não.
“Anteriormente, as pessoas não entendiam por que os estudos se contradiziam. Mostramos que apenas duas das isoformas da gasdermina-B causam piroptose, ou morte celular”, diz Ruan. Essas duas isoformas contêm um segmento de proteína específico que está ausente nas outras isoformas de gasdermina-B, conforme demonstrado por sua estrutura de microscopia eletrônica criogênica.
A descoberta pode explicar muitos mistérios da morte celular e da vida. As células cancerígenas, por exemplo, têm uma vida notoriamente longa e é improvável que morram por piroptose. Pode ser que essas células cancerígenas expressem apenas isoformas gasdermina-B que não abrem buracos nas paredes celulares.
No entanto, ainda não sabemos o que essas outras isoformas estão fazendo. Pode ser que as diferentes isoformas de gasdermina-B desempenhem papéis significativos e distintos, dependendo de onde estão no corpo, e diferentes tipos de células expressam preferencialmente diferentes isoformas.
“As estruturas de proteínas que nossa equipe descobriu têm implicações significativas para o desenvolvimento de medicamentos. Especificamente, elas podem informar o design de medicamentos de moléculas pequenas que modulam a atividade da gasdermina-B”, explica Ruan. “Essas drogas podem ser usadas para tratar uma variedade de condições, incluindo câncer, doenças inflamatórias e autoimunes e doenças infecciosas, suprimindo ou aumentando a resposta imune. precisa.”