Um princípio fundamental da biologia molecular governa como as proteínas são produzidas dentro da célula, o que acontece em dois estágios chamados transcrição e tradução. Durante a transcrição, as informações armazenadas no DNA são copiadas para o RNA mensageiro (mRNA). Então, durante a tradução, os ribossomos montam proteínas um aminoácido por vez com base na instrução especificada no mRNA.
A compreensão desse processo é tão fundamental que a mera direção do fluxo de informações do DNA para o mRNA e para a proteína é chamada de “dogma central” da biologia molecular, termo cunhado pelo Prêmio Nobel Francis Crick. Desde o advento da biologia de sistemas há 20 anos, os pesquisadores tentam estabelecer como as células regulam os processos de transcrição e tradução com base nos dados de expressão gênica – quais mRNAs e proteínas são produzidos sob quais condições.
Decifrar como as células regulam essas atividades forneceria informações sobre como elas processam informações ambientais para modular seu comportamento. Também permitiria aos cientistas formular estratégias para a manipulação precisa dos níveis de proteína – um passo crítico na biologia sintética, que busca resolver problemas na medicina, manufatura e agricultura por meio do redesenho e reengenharia de genes e suas interações.
Pela primeira vez, pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego mostraram que mudanças na expressão gênica da bactéria modelo E. coli acontecem quase inteiramente durante o estágio de transcrição enquanto as células estão crescendo. Os pesquisadores forneceram uma fórmula quantitativa simples que liga o controle regulatório aos níveis de mRNA e proteína. Os resultados e a fórmula foram publicados em uma edição recente da Ciência.
“Em última análise, o que fornecemos é uma relação quantitativa que os cientistas podem usar para interpretar como as bactérias patogênicas evitam o tratamento com antibióticos e a imunidade do hospedeiro”, afirmou Terry Hwa, professor distinto de física e ciências biológicas da UC San Diego e principal investigador do projeto. “No contexto da biologia sintética, isso permitirá que as bactérias sejam redesenhadas e reconfiguradas para usos como detecção e limpeza de resíduos tóxicos ou serem enviadas ao corpo para matar células cancerígenas”.
O dogma central da biologia molecular é linear, movendo-se do DNA para o mRNA e para a proteína. É direto no nível do gene individual: ativar um gene, produzir mRNA, criar proteínas a partir do mRNA. Freqüentemente, os biólogos pensam na regulação de genes de maneira tão linear porque projetam experimentos que alteram apenas um único gene ou os poucos genes específicos de seus estudos sem afetar drasticamente todo o sistema celular.
De acordo com essa linha de pensamento, produzir o dobro de mRNAs renderia o dobro de proteínas; entretanto, quando considerado em um nível sistêmico, com todos os genes juntos, isso não é verdade, e a maneira linear de pensar sobre o dogma central não se sustenta.
Isso ocorre porque as células devem lidar com certas restrições globais. Por exemplo, a concentração total de proteínas em uma célula é aproximadamente constante. Quando o ambiente muda e as células se adaptam regulando a expressão de certos genes, essas restrições globais forçam mudanças adicionais na expressão não apenas desses genes, mas também de outros que não são diretamente regulados.
Embora os biólogos de sistemas não tenham considerado essas restrições globais ao escrever equações para modelar a expressão gênica, o grupo de Hwa analisou o problema do lado oposto. Eles começaram com as restrições e depois fizeram declarações quantitativas com medições absolutas, além das medições relativas que são comumente usadas.
“Investimos muito tempo e esforço na quantificação dessas mudanças para que pudéssemos filtrar as mudanças de pequena magnitude que são apenas distrações em nível global”, afirmou Hwa. “Medidas quantitativas absolutas permitirão aos pesquisadores relacionar quantitativamente os níveis de mRNA com os níveis de proteína e vice-versa. Não se pode fazer esse tipo de declaração com base em medidas relativas.”
Hwa acredita que esta pesquisa irá reformular como a expressão e regulação gênica é ensinada em livros de biologia e salas de aula em todo o mundo, dizendo que já vai contra as coisas que ele atualmente ensina em sua própria sala de aula.
Controlar a expressão gênica é um processo complexo. Uma boa regra de projeto é essencial para que o mesmo circuito genético possa funcionar em múltiplas condições. Atualmente, os cientistas costumam ver circuitos que gastaram muito esforço desenvolvendo em um ambiente falhando em outro.
“Estávamos usando a estrutura errada”, afirmou Hwa. “Agora, este trabalho forneceu uma receita simples que pode ser usada para decifrar as interações gene-gene nas respostas bacterianas e pode ser usada para projetar circuitos genéticos de forma mais eficaz na biologia sintética, ajudando a resolver alguns dos problemas mais urgentes do mundo em biotecnologia e ciências da saúde. .”
Os primeiros autores deste artigo foram Rohan Balakrishnan e Matteo Mori (ambos da UC San Diego). Outros colaboradores incluem Igor Segota e Zhongge Zhang (ambos UC San Diego), Ruedi Aebersold (Universidade de Zurique) e Christina Ludwig (Universidade Técnica de Munique).
Este trabalho foi financiado pelo NIH grant R01GM109069 e NSF grant MCB1818384.