Foto: Uma placa da Biogen em frente a um prédio/cortesia de John Tlumacki/The Boston Globe via Getty
Em documentos de briefing divulgado antes da reunião do comitê consultivo da FDA sobre Biogen e tofersen de Ionis em março, a agência chamou a superóxido dismutase 1 (SOD1)-ALS de “uma doença muito rara e devastadora” e indicou a disposição da agência de exercer flexibilidade regulatória. Embora apoiando a aprovação acelerada do tofersen, os conselheiros do FDA votaram 5-3, com uma abstenção, contra a aprovação tradicional.
Na terça-feira, a Biogen, a Ionis e a comunidade ALS descobrirão se o tofersen se tornará a quarta terapia ALS aprovada pela FDA.
Em setembro de 2022, o Relyvrio (AMX0035) da Amylyx tornou-se o terceiro. A aprovação do Relyvrio foi baseada em um estudo randomizado e controlado e ocorreu depois que o Comitê Consultivo de Medicamentos do Sistema Nervoso Central e Periférico da FDA votou inicialmente contra o medicamento em março de 2022.
Em um segundo adcomm altamente incomum, estimulado em parte por um paciente campanha de e-mailos conselheiros foram convencidos por evidências confirmatórias de uma análise post hoc dos dados do ensaio de Fase II CENTAUR e do estudo de extensão aberto.
A defesa do paciente também apareceu na história de tofersen. A droga se tornou um nome nacional quando Lisa Stockman Mauriello buscou acesso antecipado por meio da Lei do Direito de Tentar em março de 2021.
Mas também existem diferenças importantes entre as duas terapias.
Relyvrio é uma combinação patenteada de fenilbutirato de sódio e taurursodiol destinada a reduzir a morte e disfunção neuronal. Tofersen, por outro lado, visa especificamente reduzir a produção do SOD1 proteína, que é altamente expressa em neurônios motores. O subjacente SOD1 gene é mutado em até 20% dos casos familiares de ELA e 2% de todos os casos.
Se aprovado, o tofersen seria o primeiro medicamento a tratar uma forma genética de ELA.
ônus da prova
Em junho de 2022, o FDA revelou seu plano de ação para doenças neurodegenerativas raras, incluindo ELA, que visa “facilitar o acesso do paciente a novos tratamentos”, entre outras coisas. Um princípio fundamental desse plano é o desenvolvimento de biomarcadores preditivos e prognósticos para ELA.
A Biogen está buscando aprovação com base principalmente em um biomarcador que está ganhando força rapidamente na ELA – cadeia leve de neurofilamento (NfL). Em março, os conselheiros da FDA votaram 9-0 que o efeito do tofersen no NfL poderia ser um preditor razoável de benefício clínico.
“Não temos nada que tenha feito nada parecido”, disse Merit Cudkowicz, chefe do departamento de neurologia do Massachusetts General Hospital e co-investigador principal do estudo VALOR. BioEspaço do efeito de tofersen em NfL.
de Tofersen Estudo VALOR Fase III—compreendendo 108 pacientes—não atingiu o objetivo primário de uma mudança estatisticamente significativa desde o início até a semana 28 na Escala Funcional de Esclerose Lateral Amiotrófica Revisada (ALSFRS-R). O ALSFRS-R – uma escala de 48 pontos em que pontuações mais altas indicam melhor função – é o padrão ouro de medição para terapias de ELA.
Em setembro de 2022, a Biogen publicou análises combinadas de dados do VALOR de 12 meses e o estudo de extensão aberto que o acompanha, que coletivamente mostrou que o início precoce do tofersen retardou o declínio da função e da força em pacientes com SOD1-ALS. Às 52 semanas, a mudança na pontuação ALSFRS-R foi uma perda de 6 pontos na coorte de início precoce em comparação com 9,5 pontos na coorte de início tardio.
Embora tofersen e Relyvrio tenham sido estudos pequenos que não atingiram seus parâmetros primários de valor-p, ambos estavam “indo na direção certa de retardar a doença”, disse Cudkowicz. A diferença, segundo ela, é que o tofersen vai direto à causa da doença. “Por causa disso, acho que vimos uma queda enorme no neurofilamento e também uma melhora tardia, mas real, na força.”
A professora da Universidade de Sheffield, Dame Pam Shaw, diretora do Sheffield Institute for Translational Neuroscience e investigadora-chefe europeia do VALOR, concordou, dizendo que viu “exemplos realmente gráficos de melhora na força muscular”, que ela não viu em nenhum outro estudo. Um paciente relatou ser capaz de subir os degraus do jardim – algo que não conseguia fazer há dois anos.
Embora o VALOR não tenha atingido seu objetivo primário em seis meses, os indicadores clínicos estavam lá em 12 meses, disse Shaw. “Acho que nos ensinou que é preciso ser um pouco mais paciente para ver as mudanças clínicas significativas.”
Cudkowicz esperava que os conselheiros da FDA apoiassem a aprovação tradicional do tofersen devido à raridade da população de pacientes. “Realmente não é viável fazer outro estudo em SOD1 sintomático [ALS]. Não foi fácil encontrar 100 pacientes para aquele estudo de Fase III”, disse ela.
Shaw acrescentou que acredita que os reguladores simpatizam com os pacientes de ELA, mas também querem ver dados robustos. “Acho que os dados dos testes de tofersen são muito robustos se você não ficar preso aos endpoints primários.”
Quando abordado para comentar o processo regulatório, Ionis cedeu para a Biogen. BioEspaço entrou em contato com a Biogen e atualizará esta história de acordo.
Heather McKenzie é editora sênior da BioSpace, com foco em neurociência, oncologia e terapia genética. Você pode contatá-la em heather.mckenzie@biospace.com. Siga-a no LinkedIn: e Twitter: @chicat08