Edifícios com setas apontando para cima © Nicole Bean/BioSpace, Inc.
A Eli Lilly apresentou os primeiros dados clínicos sobre seu inibidor KRAS G12 na reunião da Associação Americana para Pesquisa do Câncer (AACR) em Orlando na segunda-feira. Os investigadores da Lilly disseram que esperavam diferenciar seu candidato da Fase I do espaço competitivo do KRAS, tornando-o o primeiro a obter aprovação como tratamento de primeira linha.
Os concorrentes atualmente aprovados funcionam como um tratamento de segunda linha.
KRAS G12 é uma mutação genética específica no oncogene KRAS. O gene KRAS produz uma proteína chamada K-Ras, que ajuda a regular o crescimento e a divisão celular. Uma mutação no gene KRAS pode levar à produção de uma proteína K-Ras defeituosa que está sempre ativa, fazendo com que as células cresçam e se dividam descontroladamente, resultando em câncer.
A mutação KRAS G12 refere-se explicitamente a uma mudança no código genético do gene KRAS na posição 12, onde o aminoácido glicina é substituído por outro aminoácido, mais comumente ácido aspártico ou valina. Essa mutação é comumente encontrada em vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, colorretal e pancreático.
A Lilly entra em um espaço já ocupado pelo Lumakras (sotorasib) da Amgen e pelo Krazati (adagrasib) da Mirati, ambos aprovados como tratamentos de segunda linha para o câncer de pulmão. No entanto, David Hyman, diretor médico da Loxo Oncology, disse BioEspaço o campo está “totalmente aberto”.
Embora Lumakras e Krazati sejam aprovados como tratamentos de segunda linha para o câncer de pulmão, junto com outros agentes em investigação, Hyman disse que o campo está enfrentando desafios para avançar para o tratamento de primeira linha.
Dados de Lilly
O estudo de 84 pacientes da Lilly testou o LY3537982 sozinho e combinado com inibidores da proteína 1 da morte celular programada (PD-1), como Keytruda, em pacientes com tumores sólidos avançados mutantes do KRAS G12 previamente tratados. A terapia mostrou eficácia preliminar em todas as doses de vários tipos de tumor, incluindo NSCLC, câncer colorretal e câncer pancreático, de acordo com um Apresentação de slide na AACR.
Hyman disse que os resultados de eficácia foram semelhantes aos de outros inibidores de KRAS combinados com inibidores de PD1 atualmente comercializados como tratamentos de segunda linha.
Nos oito pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que não haviam recebido anteriormente um inibidor de KRAS, LY3537982 provocou uma taxa de resposta global (ORR) de 38% e uma taxa de controle da doença (DCR) de 88%. Nos 14 pacientes que receberam anteriormente um inibidor de KRAS, os resultados mostraram uma ORR de 7% e DCR de 64%.
Nos 20 pacientes com câncer colorretal, a ORR foi de 10%; CDR 90%. Para câncer pancreático, a ORR foi de 42%; DC, 92%. Finalmente, em “outros” (incluindo pacientes com câncer de ovário e cabeça e pescoço), a ORR foi de 52%; CDR, 95%.
Hyman também elogiou o perfil de segurança do LY3537982. Os pesquisadores não encontraram os efeitos colaterais (por exemplo, diarréia, toxicidade hepática) com a droga da Lilly com os quais eles lutaram em ativos concorrentes.
Hyman disse que outros medicamentos aprovados, como o Krazati, costumam ser considerados toleráveis, mas, na realidade, nem sempre é esse o caso.
“A carga geral de toxicidade que ouvimos dos prescritores e, na verdade, dos pacientes, é tamanha que o regime é tecnicamente tolerável, mas não de uma maneira que realmente haja entusiasmo em usá-lo naquele ambiente, e isso é importante”, disse ele.
David Meek, CEO da Mirati, discordou.
“Acreditamos que o Krazati é um produto diferenciado que se tornará o tratamento líder de mercado para pacientes com cânceres com mutação KRAS G12C com base na eficácia geral, tolerabilidade e sua atividade do SNC clinicamente demonstrada e combinabilidade com outros agentes”, escreveu ele em um comunicado por e-mail. para BioEspaço.
Concorrentes do KRAS
Mirati e Amgen tentaram testes de primeira linha com resultados mistos.
A droga de Mirati, combinada com Keytruda, encolheu tumores em 49% de 53 pacientes com NSCLC com mutação KRAS G12C recém-diagnosticado durante um Ensaio de fase II publicado no ano passado. Este estudo examinou o Krazati como um tratamento de primeira linha.
Enquanto isso, o Lumakras da Amgen também é aprovado para NSCLC com mutação KRAS G12C após pelo menos uma terapia sistêmica anterior. Em junho de 2022, a Amgen divulgou dados iniciais positivos de um estudo de Fase II de Lumakras como um potencial tratamento de primeira linha para pessoas com NSCLC avançado KRAS G12, BioEspaço relatado.
Sumita Bhatta, vice-presidente e chefe da área médica terapêutica global de oncologia da Amgen, disse BioEspaço que fazer comparações lado a lado é problemático.
“Comparações entre ensaios não podem ser feitas entre os inibidores de KRAS G12”, disse ela por e-mail.
“Como líderes que trouxeram o primeiro inibidor KRASG12C, a Amgen tem várias vantagens competitivas neste mercado.”
Lumakras é o primeiro e único inibidor de KRAS G12 com dosagem única diária e um histórico comprovado mostrando sua capacidade de tratar NSCLC com mutação KRAS G12 na clínica e no mundo real, disse ela. O medicamento é aprovado para tratamento de segunda linha.
No entanto, a Lilly ainda busca obter status de primeira linha com sua pesquisa.
“Se vamos competir para fazer parte dessa espinha dorsal da terapia, precisamos atender à mesma barra de benefício-risco [as chemotherapy], Hyman disse. “A ideia aqui é que os agentes de segunda linha são avanços importantes, mas não uma mudança de paradigma.”
Lisa Munger é editora sênior da BioSpace. Você pode contatá-la em lisa.munger@biospace.com. Siga-a LinkedIn.