Na foto: prédio de escritórios da Intellia com logotipo/ cortesia da empresa
Com vários marcos recentes, a Intellia Therapeutics está estabelecendo uma base sólida para a edição de genes em doenças raras, como angioedema hereditário (HAE) e amiloidose por transtirretina (ATTR), de olho em populações de pacientes mais amplas.
Laura Sepp-Lorenzino, Ph.D., EVP e diretora científica, juntou-se à Intellia em 2019 depois de liderar os esforços de RNAi e terapia genética na Vertex, Alnylam e Merck. Ela disse BioEspaço ela estava de olho na Intellia desde a fundação da empresa em 2014 e foi atraída por sua abordagem de espectro completo, que inclui tanto na Vivo e ex vivo esforços.
“Fiquei impressionada porque eles foram ousados”, disse ela. “Isso era muito para uma start-up, mas eles continuaram fazendo um progresso constante.”
Quando abordado por John Leonard, presidente e CEO, Sepp-Lorenzino viu uma grande oportunidade de ajudar a catalisar essas plataformas emergentes.
Uma Abordagem de Espectro Completo
Essa abordagem de espectro total permitiu que a Intellia fosse pioneira na edição de genes.
Em junho de 2021, a empresa anunciou os primeiros dados clínicos que apoiam a segurança e a eficácia de na Vivo Edição do gene CRISPR em humanos.
A Intellia começou focando em doenças graves para as quais existe um fator genético claro e uma necessidade médica crítica não atendida.
“Iniciar em doenças em que existe risco/benefício claro [profile] foi muito importante para nós”, disse Sepp-Lorenzino.
No na Vivo lado, isso inclui NTLA-2001, uma colaboração com Regeneron para amiloidose ATTR e NTLA-2002 para HAE.
No ex vivo Por outro lado, a Intellia está utilizando nanopartículas lipídicas (LNPs) para fornecer temporariamente CRISPR/Cas9 a uma variedade de células, incluindo células T e células NK. Ao contrário da técnica de eletroporação mais comum, essa abordagem permite a introdução de um grande número de edições, disse Sepp-Lorenzino.
“A eletroporação é dura para as células. Eles sofrem um impacto significativo em relação à viabilidade e potencial de expansão e há danos no DNA ”, disse ela. “A beleza de [the LNPs] é que agora as células estão realmente em boa forma, então podemos expandir muitas, muitas vezes a partir de um doador.”
Conforme a necessidade, o Intellia também pode implantar seu editor base para fazer nocautes multiplex, mantendo alta fidelidade nas edições e eliminando variantes estruturais. A terapia celular costuma ser proibitivamente cara e Sepp-Lorenzino explicou que essa inovação pode ajudar a reduzir os custos.
Abrindo Mais Avenidas Terapêuticas
Essas plataformas são trampolins para o objetivo final da Intellia, que é aproveitar todo o potencial das tecnologias baseadas em CRISPR para criar novas classes de medicina genética.
Com o NTLA-2001 e o NTLA-2002, a Intellia está usando uma técnica de nocaute de genes, que é uma técnica para inativar um gene alvo específico.
“Ao demonstrar que podemos fazer isso, agora abre um novo caminho para outras doenças nas quais a introdução de um na Vivo [approach] pode ser transformadora”, disse Sepp-Lorenzino.
Também permite que o Intellia aumente a complexidade de suas edições para tratar mais doenças.
A empresa também está alavancando sua na Vivo tecnologia de inserção hepática na deficiência de alfa-1 antitripsina. Esta plataforma permite aos cientistas inserir um gene ausente ou defeituoso, disse Sepp-Lorenzino.
Outra vantagem de na Vivo A edição genética é que as células do fígado devem se repovoar com a edição feita, acrescentou ela. Isso contrasta com a terapia genética AAV tradicional, em que há uma perda de expressão ao longo do tempo à medida que as células se dividem.
“As inserções também são relevantes para doenças infantis nas quais o fígado e os rins estão crescendo. Você quer ter certeza de que as edições feitas têm o potencial de levar à expressão permanente”, disse ela.
Alpondras
Doenças mais comuns também estão no horizonte da Intellia.
“À medida que começamos a demonstrar segurança e eficácia nessas doenças raras em que o benefício/risco justifica trazer uma nova tecnologia para os pacientes, abre-se a oportunidade de desenvolver terapias baseadas em CRISPR para aplicações mais prevalentes”, disse Sepp-Lorenzino.
Isso pode incluir doenças cardiovasculares e metabólicas ou infecções crônicas.
Antes de atingir essas populações mais amplas, no entanto, Sepp-Lorenzino disse que é importante para a Intellia demonstrar um perfil de segurança sólido e o comportamento de longo prazo de suas terapias de edição de genes em diferentes populações.
A Intellia também continua a construir seus kits de ferramentas de edição e entrega de genes.
Seu portfólio de edição de genes inclui várias enzimas Cas, um editor de base e uma plataforma de gravação de DNA. A Intellia ganhou o último na aquisição da Rewrite Therapeutics em fevereiro de 2022 e o desenvolveu internamente, aproveitando a experiência da empresa.
Do lado da entrega, a Intellia foi pioneira no uso de LNPs para na Vivo e ex vivo usar. Seu objetivo para na Vivo é “modificar as características dessas partículas para que você possa usá-las em outros órgãos, além do fígado”, disse Sepp-Lorenzino.
Esta abordagem tem potencial na doença falciforme (SCD).
Sepp-Lorenzino esteve envolvido com o desenvolvimento da terapia genética para SCD da Vertex e CRISPR Therapeutics, exa-cel. Embora o exa-cel tenha o potencial de “mudar o jogo”, ela disse que não seria acessível à maioria dos pacientes. Isso ocorre porque o exa-cel aproveita um ex vivo abordagem, que ela disse ser incrivelmente cara.
Intellia’s na Vivo A abordagem SCD envolve o redirecionamento de LNPs do fígado para a medula óssea em quantidades suficientes para introduzir uma edição.
Se bem-sucedidos, os pacientes receberiam uma infusão e “estaria pronto”, disse Sepp-Lorenzino.
“A realidade é que a prevalência da doença falciforme é enorme fora dos países do primeiro mundo… por isso é importante encontrarmos maneiras de abordar todos.”
Com inúmeras ferramentas e modalidades disponíveis na edição de genes hoje, Sepp-Lorenzino disse que é como uma criança em uma loja de doces.
“O importante para o Intellia é não ser limitado pelo tipo de edição que precisamos introduzir”, disse ela. “Não somos uma empresa baseada em clivagem. Não somos uma empresa de edição de base. Não somos uma empresa de redação de DNA. O objetivo é ser uma empresa de edição de genes com a capacidade de fazer as melhores terapias para os pacientes”.
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