Na foto: Frente da sede da FDA/Grandbrothers/Adobe Estoque
Em documentos de briefing publicado antes da reunião do Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC), os funcionários da FDA argumentaram que o Lynparza (olaparib) da Merck e da AstraZeneca é eficaz apenas em um subconjunto de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC).
Os parceiros farmacêuticos buscam ampliar a indicação de seu inibidor de PARP em combinação com Johnson & Johnson’s Zytiga (abiraterona) e prednisona ou prednisolona. A combinação foi projetada para ser uma terapia de primeira linha em pacientes adultos com mCRPC, independentemente do status da mutação BRCA.
Em seu pedido suplementar de novo medicamento (sNDA), que o FDA aceitou em agosto de 2022, a Merck e a AstraZeneca apoiaram a oferta de Lynparza ao FDA com dados do estudo PROpel de Fase III. Os pacientes tratados com o regime de Lynparza tiveram uma queda de 34% no risco de progressão ou morte, em comparação com um regime de combinação baseado em placebo correspondente.
Além disso, a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana no braço do Lynparza foi de 24,8 meses, em oposição a apenas 16,6 meses nos comparadores placebo.
Na época, o FDA concedeu ao sNDA sua designação de revisão prioritária, mas alguns meses depois, em dezembro de 2022, o regulador anunciou que precisava de mais tempo para revisar o sNDA e adiou a data de ação em três meses.
Em março, o FDA indicou que convocaria o ODAC para discutir os méritos do sNDA da Merck e da AstraZeneca para o Lynparza e avaliar o perfil risco-benefício do medicamento na indicação proposta. A reunião está marcada para sexta-feira.
A Merck e a AstraZeneca assinaram seus parceria estratégica global em oncologia para Lynparza em 2017.
Preocupações da FDA
Em seu pacote informativo para o ODAC, o FDA se concentrou no que chamou de “falha significativa de projeto” do PROpel.
Como os parceiros farmacêuticos visavam a ampla aplicabilidade do Lynparza nesta indicação, o estudo randomizado de Fase III recrutou uma população com intenção de tratar (ITT) que não avaliou os pacientes quanto ao status de mutação BRCA ou HRR. O PROpel também não incluiu análises pré-especificadas com base nesses subgrupos de mutação.
“No entanto, devido aos problemas de design observados anteriormente, o ITT no PROpel representa uma população heterogênea, o que complica a interpretabilidade e a aplicabilidade dos resultados gerais do estudo a pacientes não selecionados com mCRPC”, escreveu o FDA.
Nas análises post hoc do regulador, descobriu-se que os benefícios radiográficos significativos de PFS (rPFS) do regime Lynparza poderiam ser “fortemente atribuídos” aos seus efeitos no pequeno subgrupo de participantes portadores da mutação BRCA. Esses pacientes representavam apenas 11% da população ITT.
Em contraste, o Lynparza teve um benefício “marginal” em pacientes sem essa marca genética que constituíam mais da metade da população ITT. O tratamento com o regime de Lynparza neste subgrupo melhorou a rPFS em 15% não significativos e levou a apenas mais cinco meses de rPFS.
Além disso, os pacientes no braço Lynparza tiveram um aumento nominal de 6% na probabilidade de morte por qualquer causa.
“A FDA está, portanto, preocupada com a relação risco/benefício e potencial prejuízo do sistema operacional em pacientes com mutação BRCA tumoral”, escreveram os funcionários da FDA no documento informativo.
Tristan Manalac é um escritor independente de ciência que mora na região metropolitana de Manila, nas Filipinas. Ele pode ser contatado em tristan@tristanmanalac.com ou tristan.manalac@biospace.com