A expectativa de vida humana está relacionada ao envelhecimento de nossas células individuais. Três anos atrás, um grupo de pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego decifrou os mecanismos essenciais por trás do processo de envelhecimento. Depois de identificar duas direções distintas que as células seguem durante o envelhecimento, os pesquisadores manipularam geneticamente esses processos para prolongar a vida útil das células.
Conforme descrito em 28 de abril de 2023 em Ciência, eles agora ampliaram essa pesquisa usando biologia sintética para projetar uma solução que evita que as células atinjam seus níveis normais de deterioração associados ao envelhecimento. As células, incluindo as de leveduras, plantas, animais e humanos, contêm circuitos reguladores de genes responsáveis por muitas funções fisiológicas, incluindo o envelhecimento.
“Esses circuitos de genes podem operar como nossos circuitos elétricos domésticos que controlam dispositivos como eletrodomésticos e automóveis”, disse o professor Nan Hao, do Departamento de Biologia Molecular da Escola de Ciências Biológicas, autor sênior do estudo e codiretor do UC San Diego. Instituto de Biologia Sintética.
No entanto, o grupo da UC San Diego descobriu que, sob o controle de um circuito central regulador de genes, as células não envelhecem necessariamente da mesma maneira. Imagine um carro que envelhece à medida que o motor se deteriora ou à medida que a transmissão se desgasta, mas não ambos ao mesmo tempo. A equipe da UC San Diego imaginou um “processo de envelhecimento inteligente” que estende a longevidade celular ao alternar a deterioração de um mecanismo de envelhecimento para outro.
No novo estudo, os pesquisadores religaram geneticamente o circuito que controla o envelhecimento celular. De seu papel normal funcionando como um interruptor, eles projetaram um ciclo de feedback negativo para interromper o processo de envelhecimento. O circuito reconectado opera como um dispositivo semelhante a um relógio, chamado de oscilador de gene, que leva a célula a alternar periodicamente entre dois estados “envelhecidos” prejudiciais, evitando o compromisso prolongado com qualquer um deles e, assim, retardando a degeneração da célula.
Esses avanços resultaram em uma expectativa de vida celular dramaticamente estendida, estabelecendo um novo recorde para a extensão da vida por meio de intervenções genéticas e químicas.
Como os engenheiros elétricos costumam fazer, os pesquisadores deste estudo usaram primeiro simulações de computador de como o circuito de envelhecimento do núcleo opera. Isso os ajudou a projetar e testar ideias antes de construir ou modificar o circuito na célula. Essa abordagem tem vantagens em economizar tempo e recursos para identificar estratégias eficazes de pró-longevidade, em comparação com estratégias genéticas mais tradicionais.
“Esta é a primeira vez que a biologia sintética guiada computacionalmente e os princípios de engenharia foram usados para redesenhar racionalmente circuitos de genes e reprogramar o processo de envelhecimento para promover efetivamente a longevidade”, disse Hao.
Vários anos atrás, a equipe multidisciplinar de pesquisa da UC San Diego começou a estudar os mecanismos por trás do envelhecimento celular, um processo biológico complexo que está por trás da longevidade humana e de muitas doenças. Eles descobriram que as células seguem uma cascata de mudanças moleculares ao longo de toda a sua vida até que eventualmente se degenerem e morram. Mas eles perceberam que células do mesmo material genético e dentro do mesmo ambiente podem viajar por rotas distintas de envelhecimento. Cerca de metade das células envelhece devido a um declínio gradual na estabilidade do DNA, onde a informação genética é armazenada. A outra metade envelhece ao longo de um caminho ligado ao declínio das mitocôndrias, as unidades de produção de energia das células.
A nova conquista da biologia sintética tem o potencial de reconfigurar as abordagens científicas para o atraso da idade. Diferente das inúmeras tentativas químicas e genéticas de forçar as células a estados artificiais de “juventude”, a nova pesquisa fornece evidências de que é possível retardar os tiques do relógio do envelhecimento, impedindo ativamente que as células se comprometam com um caminho predestinado de declínio e morte, e os osciladores de genes parecidos com relógios podem ser um sistema universal para conseguir isso.
“Nossos resultados estabelecem uma conexão entre a arquitetura da rede genética e a longevidade celular que pode levar a circuitos genéticos racionalmente projetados que retardam o envelhecimento”, observam os pesquisadores em seu estudo.
Durante sua pesquisa, a equipe estudou Saccharomyces cerevisiae células de levedura como um modelo para o envelhecimento das células humanas. Eles desenvolveram e empregaram microfluídica e microscopia de lapso de tempo para rastrear os processos de envelhecimento ao longo da vida útil da célula.
No estudo atual, as células de levedura que foram reconectadas sinteticamente e envelhecidas sob a direção do dispositivo oscilador sintético resultaram em um aumento de 82% na vida útil em comparação com as células de controle que envelheceram em circunstâncias normais. Os resultados revelaram “a extensão de vida útil mais pronunciada em leveduras que observamos com perturbações genéticas”, observaram.
“Nossas células osciladoras vivem mais do que qualquer uma das cepas de vida mais longa previamente identificadas por telas genéticas imparciais”, disse Hao.
“Nosso trabalho representa um exemplo de prova de conceito, demonstrando a aplicação bem-sucedida da biologia sintética para reprogramar o processo de envelhecimento celular”, escreveram os autores, “e pode lançar as bases para projetar circuitos de genes sintéticos para promover efetivamente a longevidade em organismos mais complexos. .”
A equipe está atualmente expandindo sua pesquisa para o envelhecimento de diversos tipos de células humanas, incluindo células-tronco e neurônios.