Uma equipe de cientistas liderada pelo Laboratório Nacional Oak Ridge do Departamento de Energia projetou uma molécula que interrompe o mecanismo de infecção do coronavírus SARS-CoV-2 e pode ser usada para desenvolver novos tratamentos para COVID-19 e outras doenças virais.
A molécula tem como alvo uma enzima menos estudada na pesquisa do COVID-19, a PLpro, que ajuda o coronavírus a se multiplicar e dificulta a resposta imune do corpo hospedeiro. A molécula, chamada de inibidor covalente, forma uma forte ligação química com a proteína-alvo pretendida e, assim, aumenta sua eficácia como tratamento antiviral.
“Estamos atacando o vírus de uma frente diferente, o que é uma boa estratégia na pesquisa de doenças infecciosas”, disse Jerry Parks, que liderou o projeto e chefia o grupo de Biofísica Molecular do ORNL.
A pesquisa, detalhada em Natureza Comunicações, transformaram um inibidor não covalente previamente identificado de PLpro em um covalente com maior potência, disse Parks. Usando células de mamíferos, a equipe mostrou que a molécula inibidora limita a replicação da cepa original do vírus SARS-CoV-2, bem como das variantes Delta e Omicron.
Os cientistas do ORNL usaram modelagem computacional para prever se seus projetos se ligariam efetivamente à enzima e interromperiam sua função. Eles então sintetizaram as moléculas e as testaram no ORNL e na empresa parceira Progenra para confirmar suas previsões.
A proteína foi expressa e purificada usando os recursos do Centro de Biologia Molecular Estrutural na Fonte de Nêutrons de Espalação, ou SNS, no ORNL. Os raios-X brilhantes gerados pelo Stanford Synchrotron Radiation Lightsource, ou SSRL, no SLAC National Accelerator Laboratory foram usados para mapear a molécula e examinar o processo de ligação em nível atômico, validando as simulações. O SNS e o SSRL são instalações de usuários do DOE Office of Science.
Parceiros do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee e da Universidade Estadual de Utah realizaram os testes em células de mamíferos infectadas com o vírus. Outros colaboradores do projeto incluem a Escola de Medicina da Universidade de Stanford, o Laboratório Nacional de Los Alamos, o Laboratório Nacional de Brookhaven, a Universidade de Chicago, o Laboratório Nacional Argonne, o Laboratório Nacional Lawrence Berkeley e a Universidade Northeastern.
“Pegamos um composto existente e o tornamos mais potente, projetando-o para formar uma nova ligação química com o PLpro”, disse o químico e principal autor do ORNL, Brian Sanders. “Nossos esforços agora são para desenvolver o que desenvolvemos para fazer compostos melhores que um dia possam ser tomados como uma pílula”.
Outros cientistas do ORNL que colaboraram no projeto são Russell Davidson, Kevin Weiss, Qiu Zhang e Hugh O’Neill, enquanto Audrey Labbe, Connor Cooper, Gwyndalyn Phillips, Stephanie Galanie e Marti Head são ex-funcionários.
Preparando-se para futuros surtos de vírus
Os pesquisadores já estão trabalhando em uma segunda geração do inibidor covalente PLpro que é mais estável e melhor absorvido e distribuído pelo corpo, com o objetivo de melhorar sua adequação como medicamento oral no Programa de Inovação Tecnológica ORNL.
A mesma estratégia de design de identificar uma molécula, entender como ela se liga a um alvo e modificá-la para torná-la mais eficaz pode ser aplicada para entender e combater vírus futuros, observaram os cientistas.
“A descoberta de drogas antivirais sempre será necessária e foi uma das principais motivações para este projeto”, disse Parks.
“Se um novo coronavírus surgir, nossos modelos e compostos podem ser usados para continuar os esforços para novos medicamentos antivirais”, disse Sanders. “Estamos trabalhando para verificar as caixas que uma indústria ou parceiro farmacêutico em potencial gostaria de ver. Acho isso muito emocionante.”
Esta pesquisa foi apoiada pelo Laboratório Virtual Nacional de Biotecnologia, um grupo de laboratórios nacionais do DOE focados na resposta à pandemia de COVID-19 com financiamento fornecido pela Lei Coronavirus CARES; bem como o Escritório de Ciências do DOE, o Escritório de Ciências Básicas de Energia e o Escritório de Pesquisa Biológica e Ambiental. Apoio adicional foi fornecido pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais dos Institutos Nacionais de Saúde.