Os seres humanos são colonizados com milhares de cepas bacterianas. Os pesquisadores agora estão focados em modificar geneticamente essas bactérias para melhorar suas propriedades terapêuticas intrínsecas.
Um dos objetivos é desenvolver micróbios inteligentes que liberem cargas terapêuticas nos locais da doença, mantendo assim a eficácia terapêutica e limitando muitos dos efeitos colaterais que podem estar associados à administração sistêmica de medicamentos convencionais.
Investigadores do Hospital Geral de Massachusetts (MGH), membro fundador do Mass General Brigham (MGB), criaram uma cepa do probiótico Escherichia coli (E. coli), Nissle 1917, para secretar proteínas de valor terapêutico em seus arredores.
Quando projetado para secretar um anticorpo que bloqueia a inflamação, este “micróbio inteligente”, foi tão eficaz quanto um anticorpo entregue sistemicamente, o esteio da terapia atual, em limitar o desenvolvimento de colite em um modelo de camundongo de doença inflamatória intestinal (DII).
O trabalho é descrito na mais nova edição da Hospedeiro celular e micróbio.
Um dos desafios de aumentar as capacidades terapêuticas desse micróbio benéfico era permitir que ele secretasse proteínas em seus arredores. E. coli são circundados por um envelope externo através do qual poucas proteínas são transportadas.
“Muitos parentes patogênicos de E. coli transportam diretamente as proteínas bacterianas através de seu envelope externo para as células humanas usando uma máquina semelhante a uma seringa “, diz a autora sênior Cammie F. Lesser, MD, PhD, médica-cientista da Divisão de Doenças Infecciosas do MGH, professora associada de Medicina da Harvard Medical School and d’Arbeloff MGH Research Scholar.
O laboratório de Lesser no MGH estuda esses complexos sistemas de secreção de proteínas há mais de duas décadas com o objetivo final de reestruturá-los como sistemas de administração de medicamentos.
Usando o conhecimento adquirido com a pesquisa baseada em fundamentos, o laboratório introduziu uma versão dessa máquina de secreção em métodos benéficos E. coli e modificou-o para secretar proteínas em seus arredores.
Eles também projetaram uma variedade de proteínas de valor terapêutico para serem reconhecidas como proteínas secretadas por esta máquina. A plataforma programável resultante é referida como PROT3EcT para secreção probiótica tipo III E. coli.
Como prova do potencial valor terapêutico do PROT3EcT, Lesser e seus colegas testaram o E. coli em um modelo de camundongo de doença inflamatória intestinal.
PROT3O EcT que foi projetado para secretar nanocorpos que se ligam e inibem o fator de necrose tumoral (TNF) alfa, uma citocina pró-inflamatória, foi tão eficaz em bloquear o desenvolvimento de inflamação no intestino de camundongos quanto um anticorpo monoclonal injetado que visa a mesma citocina .
Os anticorpos monoclonais que neutralizam o TNF alfa resultam na supressão geral do sistema imunológico, o que pode ter efeitos indesejados.
“Os pacientes que receberam essas drogas sistemicamente correm o risco de desenvolver infecções com risco de vida, bem como linfoma”, diz Lesser. “Ao usar bactérias modificadas, deve ser possível fornecer esses anticorpos anti-inflamatórios e limitar a imunossupressão diretamente onde a inflamação está presente”.
Lesser e seus colegas agora estão trabalhando na engenharia de cepas bacterianas que irão secretar proteínas terapêuticas em resposta a condições específicas, como quando a inflamação começa a se desenvolver no intestino.
Projetado E. coli também pode ser equipado para secretar anticorpos que bloqueiam toxinas liberadas por cepas prejudiciais de bactérias. A equipe de Lesser está investigando o potencial do micróbio para tratar infecções intestinais, como Clostridiodes difficile (C. diff), colite e outras infecções causadas por toxinas.
E. coli e outras bactérias também se replicam em tumores sólidos, então Lesser e outros estão pesquisando o uso de micróbios modificados como agentes anticancerígenos. “Esperamos avançar essas cepas para o tratamento de uma variedade de doenças humanas, equipando-as para secretar uma variedade de proteínas de valor terapêutico”, diz Lesser.
Os co-autores incluem Jason P. Lynch, Coral Gonzalez-Prieto, Analise Z. Reeves, John M. Leong, Charles B. Shoemaker e Wendy S. Garrett.
Este estudo foi apoiado pelas Instituições Nacionais de Saúde, a Fundação Kenneth Rainin, a Fundação Crohn’s & Colitis e um prêmio acadêmico de pesquisa Brit d’Arbeloff.