Quando se trata de combater invasores, as bactérias operam de maneira notavelmente semelhante às células humanas, possuindo o mesmo maquinário central necessário para ativar e desativar as vias imunológicas, de acordo com uma nova pesquisa da Universidade do Colorado em Boulder.
O estudo, publicado em 8 de fevereiro na revista Naturezatambém lança luz sobre como esse maquinário antigo e compartilhado – um grupo de enzimas conhecidas como ubiquitina transferases – funciona.
Uma melhor compreensão e potencialmente reprogramação dessa máquina poderia abrir caminho para novas abordagens para o tratamento de uma série de doenças humanas, desde doenças autoimunes como artrite reumatóide e doença de Crohn até doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson, disseram os autores.
“Este estudo demonstra que não somos tão diferentes das bactérias”, disse o autor sênior Aaron Whiteley, professor assistente do Departamento de Bioquímica. “Podemos aprender muito sobre como o corpo humano funciona estudando esses processos bacterianos”.
O próximo CRISPR?
O estudo não é o primeiro a mostrar as lições que as bactérias podem ensinar aos humanos.
Evidências crescentes sugerem que partes do sistema imunológico humano podem ter se originado em bactérias, com a evolução produzindo iterações mais complexas de ferramentas de combate a vírus bacterianos nos reinos vegetal e animal.
Em 2020, a bioquímica da Universidade da Califórnia em Berkeley, Jennifer Doudna, ganhou o Prêmio Nobel pelo CRISPR, uma ferramenta de edição de genes que reaproveita outro sistema obscuro que as bactérias usam para combater seus próprios vírus, conhecidos como fagos.
O burburinho em torno do CRISPR acendeu um interesse científico renovado no papel que as proteínas e enzimas desempenham na resposta imune antifago.
“Nos últimos três a cinco anos, as pessoas perceberam que não termina com o CRISPR. O potencial é muito maior”, disse Whiteley.
Elo perdido na história evolutiva
Para o estudo, Whiteley e a co-primeira autora Hannah Ledvina, bolsista de pós-doutorado de Jane Coffin Childs no departamento, colaboraram com os bioquímicos da Universidade da Califórnia em San Diego para aprender mais sobre uma proteína chamada cGAS (sintase de GMP-AMP cíclico), anteriormente mostrado para estar presente tanto em humanos quanto, de forma mais simples, em bactérias.
Em bactérias e em humanos, o cGAS é crítico para montar uma defesa a jusante quando a célula detecta um invasor viral. Mas o que regula esse processo nas bactérias era desconhecido anteriormente.
Usando uma técnica de ultra-alta resolução chamada microscopia crioeletrônica, juntamente com outros experimentos genéticos e bioquímicos, a equipe de Whiteley examinou de perto a estrutura do predecessor evolucionário do cGAS em bactérias e descobriu proteínas adicionais que as bactérias usam para ajudar o cGAS a defender a célula. do ataque viral.
Especificamente, eles descobriram que as bactérias modificam seu cGAS usando uma “versão tudo-em-um” simplificada da ubiquitina transferase, uma coleção complexa de enzimas que em humanos controlam a sinalização imunológica e outros processos celulares críticos.
Como as bactérias são mais fáceis de manipular e estudar geneticamente do que as células humanas, esta descoberta abre um novo mundo de oportunidades para a pesquisa, disse Ledvina.
“As ubiquitina transferases nas bactérias são um elo perdido em nossa compreensão da história evolutiva dessas proteínas.”
Editando proteínas
O estudo também revelou como essa máquina funciona, identificando dois componentes principais – proteínas chamadas Cap2 e Cap3 (proteína 2 e 3 associada à CD-NTase) – que servem, respectivamente, como liga e desliga para a resposta cGAS.
Whiteley explicou que, além de desempenhar um papel fundamental na resposta imune, a ubiquitina em humanos pode servir como uma espécie de marcador para o lixo celular, direcionando o excesso ou as proteínas antigas para serem quebradas e destruídas. Quando esse sistema falha devido a mutações na máquina, as proteínas podem se acumular e doenças, como o mal de Parkinson, podem ocorrer.
Os autores enfatizam que muito mais pesquisas são necessárias, mas a descoberta abre portas científicas empolgantes. Assim como os cientistas adaptaram o antigo sistema de defesa bacteriana CRISPR em uma biotecnologia semelhante a uma tesoura que pode cortar mutações do DNA, Whiteley acredita que peças da máquina bacteriana da ubiquitina transferase – ou seja, Cap3, o “interruptor de desligar” – poderiam ser programadas para editar descobrir proteínas problemáticas e tratar doenças em humanos.
Ele e sua equipe, com a ajuda da Venture Partners da CU Boulder, já entraram com pedido de proteção de propriedade intelectual e estão avançando com mais pesquisas.
“Quanto mais entendermos sobre as ubiquitina transferases e como elas evoluíram, mais bem equipada estará a comunidade científica para direcionar essas proteínas terapeuticamente”, disse Whiteley. “Este estudo fornece evidências muito claras de que as máquinas em nosso corpo que são importantes apenas para manter a célula começaram em bactérias fazendo coisas realmente interessantes”.