O intestino é o lar de um elenco de micróbios que influenciam a saúde e a doença. Acredita-se que alguns tipos de microorganismos contribuam para o desenvolvimento de condições inflamatórias, como a doença inflamatória intestinal (DII), mas a cascata exata de eventos que leva dos micróbios às células imunes e à doença permanece misteriosa. Um novo estudo realizado por investigadores do Brigham and Women’s Hospital, membro fundador do sistema de saúde Mass General Brigham, explora exatamente o que leva à geração de células Th17 – um importante subtipo de células no intestino – e revela algumas das subestimadas atores moleculares e eventos que levam à diferenciação celular no intestino. Um desses jogadores é o metabólito purina xantina, que é encontrado em altos níveis em alimentos com cafeína, como café, chá e chocolate. Os resultados do estudo são publicados em Imunidade.
“Um dos conceitos em nosso campo é que os micróbios são necessários para a diferenciação de células Th17, mas nosso estudo sugere que pode haver exceções”, disse o coautor Jinzhi Duan, PhD, da Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Endoscopia no Departamento de Medicina da BWH. “Estudamos os mecanismos subjacentes da geração de células Th17 no intestino e encontramos alguns resultados surpreendentes que podem nos ajudar a entender melhor como e por que doenças como a DII podem se desenvolver”.
Ao iluminar as etapas que levam à diferenciação das células Th17, os pesquisadores descobriram inesperadamente um papel para a xantina no intestino.
“Às vezes, na pesquisa, fazemos essas descobertas fortuitas – não é necessariamente algo que você procurou, mas é uma descoberta interessante que abre outras áreas de investigação”, disse o autor sênior Richard Blumberg, MD, da Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Endoscopia no Departamento de Medicina. “É muito cedo para especular se a quantidade de xantina em uma xícara de café leva a efeitos benéficos ou nocivos no intestino de uma pessoa, mas nos dá pistas interessantes para acompanhar enquanto buscamos maneiras de gerar uma resposta protetora e uma barreira mais forte no intestino”.
Acredita-se que as células T auxiliares (Th17) produtoras de interleucina-17 desempenhem um papel fundamental no intestino. As células podem ajudar a construir uma barreira protetora no intestino e, quando ocorre uma infecção bacteriana ou fúngica, essas células podem liberar sinais que fazem com que o corpo produza mais células Th17. Mas as células também foram implicadas em doenças como esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase e DII.
Duan, co-autor Juan Matute, MD, Blumberg e colegas usaram vários modelos de camundongos para estudar os eventos moleculares que levam ao desenvolvimento de células Th17. Surpreendentemente, eles descobriram que as células Th17 podem proliferar mesmo em camundongos livres de germes ou camundongos que receberam antibióticos para eliminar as bactérias. A equipe descobriu que o estresse do retículo endoplasmático nas células epiteliais intestinais levou à diferenciação de células Th17 por meio de metabólitos purínicos, como a xantina, mesmo em camundongos que não carregavam micróbios e com assinaturas genéticas que sugeriam células com propriedades protetoras.
Os autores observam que seu estudo foi limitado às células do intestino – é possível que a interação entre as células do intestino e outros órgãos, como a pele e o pulmão, possa ter uma influência importante nos resultados. Eles também observam que seu estudo não identifica o que faz com que as células Th17 se tornem patogênicas – isto é, desempenham um papel na doença. Eles observam que é necessária mais exploração, incluindo estudos que se concentram em células humanas-IBD Th17.
“Embora ainda não saibamos o que está causando a patogênese, as ferramentas que desenvolvemos aqui podem nos levar um passo mais perto de entender o que causa a doença e o que pode ajudar a resolvê-la ou preveni-la”, disse Blumberg.
Financiamento: Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões DK044319, DK051362, DK053056, DK088199, DK117565, DK110559, DK015070), Harvard Digestive Diseases Center (DK034854), CCF Research Fellowship Award (#707702), Pediatric Scientist Development Program (K12HD000850), Austrian Science Fund (FWF J 4396), Wellcome Trust (prêmio de pesquisador sênior 106260/Z/14/Z e 222497/Z/21/Z), Conselho Europeu de Pesquisa (convênio de concessão HORIZON2020/ERC nº 648889 ), a subvenção individual da DFG (SO1141/10-1); Unidade de Pesquisa do DFG FOR5042 ”miTarget — O Microbioma como Alvo em Doenças Inflamatórias Intestinais” (projeto P5); o DFG Cluster of Excellence 2167 Precision Medicine in Chronic Inflammation, o projeto BMBF iTREAT (SP5); e a subvenção H2020 da UE SYSCID (contrato n.º 733100).