BrainStorm Co-CEO Stacy Lindborg/cortesia de BrainStorm Cell Therapeutics
Quase dois anos depois que o FDA jogou água fria em uma possível oferta regulatória para o NurOwn da BrainStorm Cell Therapeutics, a terapia experimental de ELA receberá uma audiência pública.
A FDA concedeu uma reunião do comitê consultivo para a NurOwn, uma plataforma proprietária feita de células estromais mesenquimais autólogas da medula óssea que secretam fatores neurotróficos, anunciou a biotecnologia sediada em Nova York e Tel Aviv na segunda-feira.
Em novembro de 2022, o FDA devolveu uma carta de Recuse to File em resposta ao Pedido de Licença Biológica da BrainStorm para NurOwn. Embora a FDA não tenha delineado suas preocupações quando negou o BLA da BrainStorm, Stacy Lindborg, Ph.D., co-CEO da BrainStorm, disse BioEspaço que um item era clínico e estatístico, enquanto o outro estava relacionado à manufatura.
BrainStorm solicitou rapidamente uma reunião Tipo A, que foi realizada em 11 de janeiro de 2023. A empresa então se reuniu com o Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) para discutir opções para reativar o BLA.
A BrainStorm optou por alavancar o procedimento File Over Protest da FDA porque oferecia o caminho mais rápido para uma decisão adcomm e regulatória.
“A urgência para os pacientes estava na frente e no centro”, disse Lindborg.
A data ainda não foi marcada para o adcomm, mas Lindborg espera uma em breve.
Desafios do NurOwn
O maior ponto de discórdia para o NurOwn foram os dados de seu principal teste de Fase III. Os dados principais mostraram uma resposta ao placebo que excedeu as de outros observados em ensaios contemporâneos de ELA. O estudo foi baseado em taxas de resposta ao tratamento assumidas de 35% no NurOwn versus 15% no placebo.
Enquanto o NurOwn atingiu o endpoint primário de resposta ao tratamento, com 34,7% dos pacientes alcançando uma melhora de 1,5 pontos por mês na Escala de Classificação Funcional da ELA – Revisada (ALSFRS-R), a resposta ao placebo de 27,7% excedeu a de outros observados na ELA contemporânea ensaios.
No entanto, em um subgrupo pré-especificado de pacientes com doença em estágio inicial, definido como uma pontuação inicial de 35 em 48 no ALSFRS-R, 34,6% dos receptores NurOwn tiveram uma resposta clinicamente significativa contra 15,6% no grupo placebo.
Lindborg apontou para um “efeito de chão”, que ocorre quando a escala de medição é incapaz de capturar a progressão do paciente na extremidade inferior da escala. Cada um dos 12 domínios do ALSFRS-R é pontuado de 0 a 4, e Lindborg disse que, eventualmente, a escala sai da pista e alguns pacientes chegam a zero.
“Pacientes com ELA avançada ou pessoas que estão declinando muito rapidamente simplesmente atingem o final das habilidades de medição mais cedo”, disse ela.
Para demonstrar o efeito chão, o BrainStorm realizou uma análise separando os pacientes que acertaram zero na escala daqueles que não acertaram. A nova análise mostrou que o tratamento com NurOwn se traduziu na preservação de mais de dois pontos no ALSFRS-R após 28 semanas.
“Claramente, o efeito do chão é real”, disse Terry Heiman-Patterson, MD, diretor do MDA/ALS Center of Hope da Temple University, que não esteve envolvido no julgamento. BioEspaço. “E é razoável fazer uma análise posthoc removendo aqueles [people] que tinham um efeito de chão para ver se havia realmente uma diferença nas pessoas que não tinham efeito de chão.”
Heiman-Patterson acrescentou que, além do efeito de piso, a heterogeneidade da ELA desafiou o estudo de Fase III. “Nem todo mundo tem o mesmo mecanismo operando, então isso atenua ainda mais os efeitos.”
Paralelos a Tofersen
Biogen e Ionis’ tofersen, sendo desenvolvido para tratar uma forma de ELA causada por mutações no SOD1 gene, falhou em atingir o objetivo primário no estudo Fase III VALOR, mas mostrou benefício em um subgrupo de pacientes que receberam o medicamento anteriormente.
Em uma entrevista anterior, Angela Genge, MD, principal recrutadora do programa tofersen, disse BioEspaço os dados principais da Fase III não tiveram significância clínica por causa do ALSFRS-R. A definição de um progressor rápido mudou entre os estudos de Fase I/II e o ensaio principal VALOR, levando o braço do placebo a ter um desempenho melhor do que o esperado, disse ela.
Um anúncio realizado em 22 de março para tofersen apoiou a aprovação acelerada do medicamento com base em dados de biomarcadores em uma votação de 9-0.
Embora os conselheiros da FDA tenham votado que os dados do VALOR não eram suficientes para estabelecer conclusivamente a eficácia do candidato, a votação foi apertada, em 5-3 com uma abstenção. Isso poderia sinalizar uma disposição do FDA em levar em consideração a análise de subgrupo em uma doença fatal como a ELA.
Suporte para NurOwn
Em dezembro de 2022, o grupo de defesa I AM ALS entregou uma petição ao diretor do CBER, Peter Marks, com mais de 30.000 assinaturas solicitando uma audiência pública para o NurOwn.
Nicole Cimbura, colíder da equipe de Assuntos Legislativos da I AM ALS, viu os benefícios da terapia em primeira mão, pois seu marido, Mike, foi um dos 36 participantes do estudo de Fase II a receber uma infusão. Cimbura disse BioEspaço que na manhã seguinte ao tratamento de Mike, ele sentiu que havia recuperado as forças e foi capaz de escrever um bilhete para seus filhos.
“Isso foi enorme, pois ele havia perdido a capacidade de segurar qualquer coisa pequena, como uma caneta ou um garfo”, disse Cimbura. Nos próximos 10 a 14 dias, a família viu melhorias adicionais, disse ela. Quando o teste foi revelado, eles descobriram que Mike havia recebido o NurOwn.
Heiman-Patterson também teve um paciente que recebeu o NurOwn na extensão aberta. Embora ela tenha alertado que esse indivíduo representa um N de 1, o paciente enviou seus vídeos mostrando melhora após o tratamento e insistiu que estava estável com a terapia.
“Esse cara está arrasado, porque agora não há mais rótulo aberto e ele está começando a mudar de novo”, disse Heiman-Patterson.
Proxies de Biomarcadores
Biomarcadores estão ganhando força em doenças neurodegenerativas, incluindo ELA. No tofersen adcomm, os conselheiros da FDA votaram unanimemente que o efeito na cadeia leve de neurofilamento (NfL), um conhecido biomarcador de neurodegeneração e dano axonal na ELA, poderia ser um preditor razoável de benefício clínico na SOD1-ALS.
No ensaio de Fase III da NurOwn, o BrainStorm coletou sete amostras de cada paciente no que Linborg chamou de a maior coleção de biomarcadores do LCR em um ensaio de ELA. Os dados abrangem marcadores de inflamação, neurodegeneração e neuroproteção.
Lindborg disse que esses dados de biomarcadores demonstram um efeito biológico semelhante em todos os participantes do estudo, independentemente da progressão da doença na linha de base. “O NurOwn está diminuindo os marcadores de inflamação, estamos reduzindo os marcadores de neurodegeneração e estamos elevando os marcadores de neuroproteção.”
Em um comunicado à imprensa de outubro de 2022, Lindborg disse que essas descobertas confirmam a importância de contabilizar os efeitos de piso ALSFRS-R ao avaliar os endpoints clínicos de Fase III do NurOwn.
Em outro modelo construído para determinar quais biomarcadores eram importantes na compreensão dos efeitos clínicos do NurOwn, a equipe identificou três biomarcadores, incluindo NfL, que Lindborg disse ser muito importante na compreensão dos resultados clínicos da Fase III.
Após anos de escassez de pacientes com ELA, parece que o momento está mudando.
“Serão necessárias várias terapias para tornar a ELA uma doença tratável”, disse Cimbura. “Com a recente aprovação do AMX0035 [Amylyx’s Relyvrio ]revisão de tofersen … e agora NurOwn, podemos estar no caminho para esse objetivo.”