Na foto: ilustração 3D da degradação dos neurônios motores/iStockDr_Microbe
A Wave Life Sciences continua tendo problemas com seus oligonucleotídeos antisense. Em 2021, a empresa arquivou seus principais candidatos antisense para a doença de Huntington e, na terça-feira, disse adeus a outro que estava sendo desenvolvido para ELA e demência frontotemporal.
Em um estudo de Fase Ib/IIa com 35 pessoas com ELA associada a C9orf72 (C9) ou demência frontotemporal (FTD), o WVE-004 falhou em mostrar qualquer benefício clínico após 24 semanas, relatou a Wave. Com base nesses dados e na falta de biomarcadores que possam prever benefícios clínicos, a empresa está descontinuando o desenvolvimento de ativos.
Cinco a 10% dos casos de ELA nos EUA são familiares, de acordo com o NIH. Destes, 25% a 40% são causados por uma expansão de repetição hexanucleotídica no gene C9orf72. Mutações neste gene também foram identificado como uma causa comum de FTD.
O WVE-004 foi projetado para diminuir os níveis da proteína C9orf72. A terapia visa resgatar a proteína C9orf72 normal, visando seletivamente as variantes transcricionais contendo a expansão de repetição do hexanucleotídeo.
Mutações no gene C9orf72 causam o acúmulo de RNA G4C2, que produz proteínas poli(GP). Enquanto estudos demonstraram que o poli(GP) é um biomarcador eficaz para testar terapias direcionadas a C9orf72, Wave relatou que as reduções nesse marcador não se correlacionaram com o benefício clínico. A empresa relatou “envolvimento de alvo potente e durável”, com poli(GP) caindo em até 50%, talvez fornecendo sinais positivos para outros programas.
“Esses dados reforçam que nossos dados pré-clínicos sobre engajamento de alvos e farmacologia estão se traduzindo na clínica”, disse Paul Bolno, CEO da Wave, em um comunicado preparado.
Bolno disse que esperava melhor depois que os dados do estudo Ib/IIa FOCUS-C9, anunciado em abril de 2022, mostraram o envolvimento do alvo em todos os grupos de tratamento.
“Seguindo nossos dados positivos iniciais de dose única no ano passado, avançamos o WVE-004 com a esperança de que sua potência e farmacologia diferenciada possam fornecer um resultado melhor do que os oligonucleotídeos direcionados a C9orf72 descontinuados por outros no campo”, disse ele no mesmo comunicado.
Acertos e erros da ASO
Os medicamentos antisense direcionados ao C9-ALS tiveram um mau desempenho recentemente. Em março de 2022, a Biogen e a Ionis descontinuaram seu ASO, BIIB078, depois que ele também falhou em mostrar benefício clínico no estudo de Fase I.
Mas os ASOs também tiveram sucesso na ELA – a saber, o Qalsody (tofersen) da Biogen, que obteve a aprovação da FDA em abril para a superóxido dismutase 1 (SOD1)-ALS. A proteína SOD1 é altamente expressa em neurônios motores, e o gene SOD1 subjacente é mutado em até 20% dos casos familiares de ELA e 2% de todos os casos.
“Acho que a mutação genética que causa a ELA C9 é muito mais complicada do que a SOD1”, disse Merit Cudkowicz, chefe do departamento de neurologia do Massachusetts General Hospital e co-investigador principal do estudo VALOR da Biogen. BioEspaço. “É uma repetição de hexanucleotídeo, intrônica – e esse campo ainda está aprendendo a melhor maneira de abordar terapias para C9 ALS”.
Cudkowicz também é consultor institucional da Wave.
Cudkowicz disse acreditar que as terapias antisense ainda são altamente relevantes para outras formas genéticas de ELA “e talvez ainda para C9 de outras maneiras”.
As terapias antisense também têm potencial para tratar formas esporádicas de ELA, disse Cudkowicz, apontando para a QurAlis, com sede em Cambridge, Massachusetts, cujo splice switching ASO, QRL-201, protege os neurônios contra a neurodegeneração, disse o fundador e CEO da empresa, Kasper Roet, BioEspaço em entrevista anterior.
Em termos do que levou à falta de efeito clínico para WVE-004, Bolno disse que a biologia C9-ALS/FTD é complexa, “e só podemos concluir neste momento que pode haver outros fatores biológicos que impactam os resultados além daqueles abordados no projeto de WVE-004.”
Olhando para o futuro, o foco da Wave “permanece em doenças em que biomarcadores correlacionados com resultados funcionais estão disponíveis”, disse Bolno BioEspaço via email. Isso inclui uma leitura chave do estudo SELECT-HD de Fase Ib/IIa na doença de Huntington, que ele disse permanecer no caminho certo para o segundo semestre deste ano. Bolno disse que o Wave não excluiria a ELA como uma área terapêutica no futuro “se houvesse um biomarcador clinicamente validado correlacionado com resultados funcionais disponíveis para orientar o desenvolvimento clínico”.
Heather McKenzie é editora sênior da BioSpace, com foco em neurociência, oncologia e terapia genética. Você pode contatá-la em heather.mckenzie@biospace.com. Siga-a LinkedIn e Twitter @chicat08.