As autoridades de saúde alertam que a resistência aos medicamentos pode acabar com o progresso recente contra a malária, principalmente na África e no sudeste da Ásia. Agora, os pesquisadores que procuram outras maneiras de combater os parasitas transmitidos por mosquitos que causam a doença se concentraram em um novo alvo em potencial: os relógios biológicos.
A maioria dos seres vivos tem relógios internos que governam as flutuações em tudo, desde a fome e os níveis hormonais até quando os genes estão ativos ao longo do dia.
Em um estudo publicado em 6 de junho na revista Anais da Academia Nacional de Ciênciasos pesquisadores analisaram a atividade genética em pacientes que compareceram a instalações médicas ao longo da fronteira Tailândia-Camboja, mostrando sinais de infecção por malária no sangue.
A equipe descobriu que os parasitas da malária de alguma forma sincronizam seus ritmos moleculares com os relógios internos de 24 horas de seus hospedeiros, seus respectivos genes subindo e descendo em sincronia perfeita ao longo de um dia, como dois relógios de pêndulo com balanços sincronizados.
A equipe de pesquisadores da Duke University, da Florida Atlantic University e do Instituto de Pesquisa de Ciências Médicas das Forças Armadas diz que as descobertas podem abrir caminho para novos medicamentos antimaláricos que colocam o relógio interno da malária fora de sintonia com seu hospedeiro, essencialmente “jet-lagging ” os parasitas.
“Temos uma razão para nos preocupar com isso”, disse o autor sênior Steve Haase, professor de biologia na Duke. “Estamos em nossa última linha de medicamentos, terapias combinadas à base de artemisinina, e já estamos vendo resistência no sudeste da Ásia. Explorar algumas novas idéias para combater a malária faz sentido.”
Quando alguém tem malária, um loop mortal se repete dentro de seu corpo. Os picos de febre recorrentes da doença são causados por Plasmodium parasitas que invadem os glóbulos vermelhos da pessoa, multiplicam-se e depois explodem em uníssono, sendo expelidos na corrente sanguínea aos milhões para invadir outras células e recomeçar o ciclo.
Este ciclo se repete a cada 24, 48 ou 72 horas, dependendo do Plasmodium espécies. O que fez os cientistas se perguntarem: os parasitas poderiam estar se coordenando de alguma forma com os ritmos circadianos de 24 horas de seus hospedeiros?
Para descobrir, os pesquisadores coletaram sangue de 10 pessoas que testaram positivo para malária causada por Plasmodium vivaxa espécie predominante de parasita da malária encontrada na Ásia e na América Latina.
Em seguida, eles analisaram o RNA nessas amostras a cada três horas durante dois dias para descobrir quais genes estavam ativos à medida que os parasitas amadureciam dentro dos glóbulos vermelhos de suas vítimas. Usando uma técnica chamada sequenciamento de RNA, a equipe de pesquisa rastreou a expressão de mais de 1.000 genes nas células imunológicas dos pacientes e nos parasitas escondidos em seu sangue.
Os pesquisadores identificaram centenas de genes que seguem um ritmo semelhante ao de um relógio, aumentando em determinados momentos do dia e desligando em outros. Usando esses dados, eles desenvolveram uma maneira de calcular o tempo do relógio interno de cada paciente e também de seus parasitas. Em seguida, eles calcularam o quão bem os ritmos da expressão gênica estavam alinhados.
Plasmodium vivax parasitas têm um ciclo de vida que se repete a cada 48 horas. Com certeza, para cada volta do relógio parasita, o relógio biológico de 24 horas de seu hospedeiro girava duas vezes.
A equipe descobriu que nem todo relógio interno de 24 horas do paciente funcionava exatamente no mesmo horário. Algumas tiveram ciclos que começaram no início do dia; alguns mais tarde. Mas não importa como os ritmos biológicos de uma pessoa foram alterados, os genes de ciclo em seus parasitas da malária foram alinhados para corresponder.
Os pesquisadores já sabiam que os parasitas da malária têm seu próprio mecanismo interno de cronometragem. Em um estudo de 2020, Haase e seus colegas determinaram que, mesmo quando crescidos fora do corpo, sem sinais como as refeições do hospedeiro ou os ciclos de sono para ajudar a orientá-los no tempo, os parasitas da malária ainda podem manter o ritmo. Sua ritmicidade se deve a um metrônomo interno que toca por conta própria e faz com que os genes do parasita aumentem e diminuam em intervalos regulares.
Mas o novo estudo mostra algo mais. “O que esses resultados sugerem é que o relógio parasita e o relógio hospedeiro estão conversando entre si”, disse Haase.
Os cientistas ainda não sabem o que leva os parasitas da malária a coordenar seus ritmos com os de seu hospedeiro. “Os parasitas provavelmente estão aproveitando os ritmos internos de seus hospedeiros para alcançar seus próprios objetivos”, disse Haase, mas a natureza da vantagem não é clara.
Uma teoria é que os parasitas programam sua emergência a partir dos glóbulos vermelhos para evitar os momentos em que o sistema imunológico da vítima está mais ativo, tornando-se menos vulneráveis ao ataque.
“Eles também podem estar cronometrando seu ciclo de desenvolvimento para que tenham a nutrição adequada”, disse Haase. “Não sabemos. Portanto, essa é uma grande questão.”
Os Estados Unidos estão livres da malária há mais de 70 anos, mas a doença ainda é a principal causa de morte nas partes mais pobres e tropicais do mundo, matando 619.000 pessoas somente em 2021, a maioria delas crianças.
Parte do motivo é a capacidade da malária de escapar do ataque. Remédios para a malária existem há centenas de anos, mas muitos dos medicamentos do arsenal existente estão perdendo sua eficácia à medida que as populações de parasitas em certas partes do mundo desenvolvem maneiras de contorná-los.
Se eles conseguirem descobrir como os parasitas da malária permanecem no mesmo ritmo em humanos, os pesquisadores dizem que pode ser possível desenvolver novos medicamentos que desacoplem o relógio do parasita do de seu hospedeiro e, assim, ajudem o sistema imunológico a combater melhor os invasores.
Descobertas em outras espécies hospedeiras são promissoras. Em camundongos, os parasitas da malária cujos ritmos estão fora de sincronia com seus hospedeiros têm metade da eficácia na propagação da infecção.
Como próximo passo, os pesquisadores estão tentando descobrir exatamente como o parasita e os relógios humanos ‘se comunicam’ entre si para que seus ciclos se alinhem.
“Tem que haver alguns sinais moleculares que eles estão passando um para o outro”, disse Haase. “Não sabemos o que são, mas se pudermos interrompê-los, poderemos ter uma chance de intervenção.”
Esta pesquisa foi apoiada por doações da Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa (D12AP00025), dos Institutos Nacionais de Saúde (R01 GM126555-0) e da National Science Foundation (DMS 1847144).