Células saudáveis trabalham arduamente para manter a integridade do nosso DNA, mas, ocasionalmente, um cromossomo pode se separar dos outros e se separar durante a divisão celular. Os minúsculos fragmentos de DNA então são remontados em ordem aleatória na nova célula, às vezes produzindo mutações genéticas cancerígenas.
Essa quebra e rearranjo cromossômico é chamada de “cromotripsis” e ocorre na maioria dos cânceres humanos, especialmente nos cânceres dos ossos, cérebro e tecido adiposo. O Chromothripsis foi descrito pela primeira vez há pouco mais de uma década, mas os cientistas não entendiam como os pedaços flutuantes de DNA eram capazes de se juntar novamente.
Em um estudo publicado em 14 de junho de 2023 em Natureza, pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego responderam a essa pergunta, descobrindo que os fragmentos de DNA quebrados estão realmente amarrados. Isso permite que eles viajem como um durante a divisão celular e sejam reencapsulados por uma das novas células filhas, onde são remontados em uma ordem diferente.
“É semelhante a um pára-brisa de carro quebrado, onde o vidro de segurança é projetado para manter todas as peças quebradas no lugar”, disse o autor sênior do estudo Don W. Cleveland, PhD, professor ilustre e presidente do Departamento de Medicina Celular e Molecular da Escola de Medicina da UC San Diego. “O que fizemos aqui foi encontrar o vidro de segurança e identificar vários de seus componentes principais, que agora podemos explorar como alvos terapêuticos”.
Quando os cromossomos se quebram e se reorganizam, isso pode iniciar ou exacerbar o câncer de várias maneiras. Por exemplo, se um gene supressor de tumor for quebrado no processo, a célula se tornará mais vulnerável à formação de tumores. Em outros casos, os genes que geralmente não estão próximos uns dos outros no cromossomo podem repentinamente ser costurados para produzir uma nova proteína de fusão oncogênica. Durante a cromotripse, muitas dessas mudanças ocorrem simultaneamente, em vez de gradualmente, acelerando assim o desenvolvimento do câncer ou sua resistência à terapia.
Agora que os pesquisadores haviam identificado uma etapa inicial desse processo – a amarração de fragmentos de DNA quebrados – eles se perguntavam se poderiam detê-lo. Ao destruir a corda, eles podem impedir que os cromossomos rearranjados se formem, reduzindo assim o número de células potencialmente portadoras de mutações cancerígenas.
Para fazer isso, o pós-doutorando e primeiro autor do estudo Prasad Trivedi, PhD, projetou uma versão modificada de uma das proteínas tether para que pudesse induzir sua destruição sob demanda. Quando ele fez isso, a corda se desintegrou, os fragmentos de DNA não se agruparam e as células resultantes mostraram sobrevivência reduzida.
Os autores sugerem que as proteínas desse complexo tether, particularmente o inibidor celular de PP2A (CIP2A), podem agora ser um alvo terapêutico atraente para tumores cromossomicamente instáveis.
“O processo de cuidado e reparo cromossômico contribui para o câncer de várias maneiras, portanto, quanto mais entendermos como ele funciona, melhor poderemos ajustá-lo para tratar o câncer”, disse Cleveland.
Os co-autores do estudo incluem: Christopher D. Steele, Franco KC Au e Ludmil B. Alexandrov, todos da UC San Diego.