As doenças hereditárias, assim como os cânceres e as doenças cardiovasculares, podem estar associadas a um fenômeno conhecido como imprinting genômico, no qual apenas o gene herdado da mãe ou do pai está ativo. Uma equipe de pesquisa internacional envolvendo cientistas da Universidade Técnica de Munique (TUM), do Instituto Max Planck de Genética Molecular (MPIMG) em Berlim e da Universidade de Harvard em Cambridge (EUA) já investigou os mecanismos responsáveis pela desativação dos genes.
Nossas células contêm toda a informação genética de nossa mãe e de nosso pai. De cada um deles herdamos 23 cromossomos que contêm nosso DNA. Duas cópias de cada gene estão, portanto, presentes em nosso genoma e, via de regra, ambas estão ativas. Isso tem a vantagem de que as mutações defeituosas herdadas da mãe ou do pai são geralmente anuladas pela outra cópia do gene.
No entanto, para cerca de um por cento dos nossos genes, apenas o gene herdado do pai ou da mãe está ativo, enquanto o outro está desativado, fenômeno conhecido como imprinting genômico.
Abordagem para o tratamento de doenças
“Muitas doenças genéticas e epigenéticas estão associadas ao imprinting genômico, como a síndrome de Beckwith-Wiedemann, a síndrome de Angelman e a síndrome de Prader-Willi”, explica o Dr. Daniel Andergassen, chefe do Independent Junior Research Group do Institute of Pharmacology and Toxicology at TUM. “Se o gene saudável e desativado pudesse ser reativado, seria teoricamente possível compensar as complicações causadas pelo gene ativo e defeituoso”.
“Mas antes de desenvolver futuros tratamentos, precisamos entender os fundamentos”, diz o Prof. Alexander Meissner, diretor do MPIMG. “Ficou claro nos últimos anos que a impressão genômica é mediada por múltiplos mecanismos moleculares.”
Leia o bloqueio para o gene
Na impressão genômica, a “embalagem” do material genético ou o próprio DNA é modificado quimicamente. Em vez de a informação genética ser alterada, as modificações bloqueiam a leitura do gene.
“Estes são os chamados mecanismos epigenéticos”, diz Andergassen. “O DNA pode ser visto como o hardware e a epigenética como o software responsável pela regulação dos genes”. A regulação genética ocorre em todas as células do corpo. Todas as células contêm a mesma informação genética, mas dependendo do órgão, diferentes genes estão ativos.
A tesoura genética remove o “interruptor de desligar”
Meissner e Andergassen, que no início do estudo ainda faziam as pesquisas na Universidade de Harvard (EUA) junto com o Dr. Zachary Smith, usaram ratos para investigar quais mecanismos epigenéticos estariam por trás do imprinting.
Eles usaram a técnica de biologia molecular conhecida como CRISPR-Cas9, que funciona como uma “tesoura genética”, removendo e inserindo segmentos de DNA. Os cientistas removeram os conhecidos “interruptores” epigenéticos e observaram se o gene desativado foi reativado. Com essa abordagem, eles foram capazes de vincular os “interruptores” epigenéticos mais importantes aos genes impressos.
As moléculas de hidrocarbonetos tornam os genes inativos
Acontece que a maioria dos genes é inativada por meio da metilação do DNA que liga moléculas de hidrocarbonetos ao material genético. Outro grupo de genes é silenciado por um conjunto de enzimas conhecidas como Polycombs. Na placenta, um mecanismo adicional entra em ação: neste tecido, alguns genes são desativados pela modificação química das proteínas que servem como andaime estrutural para o DNA.
A diferença pequena, mas crucial
Junto com a impressão genômica que desliga genes individuais, os pesquisadores investigaram outro fenômeno. Nas células femininas, que ao contrário das células masculinas têm dois cromossomos X, um cromossomo é totalmente desativado muito cedo no desenvolvimento embrionário. Isso é verdade em quase todos os mamíferos, incluindo humanos.
“Descobrimos que a enzima PRC2 desempenha um papel importante na inativação do cromossomo X, pelo menos na placenta”, diz Andergassen. “Uma vez que removemos esta enzima, o cromossomo X silencioso é reativado.” Os resultados podem ser significativos para doenças relacionadas ao cromossomo X porque a reativação do gene silencioso pode compensar o mau funcionamento do gene ativo. Em um projeto de acompanhamento na TUM, Andergassen estudará se as doenças cardíacas também podem estar associadas à epigenética e especialmente ao cromossomo X inativo em mulheres. “Como nossa epigenética muda à medida que envelhecemos, é concebível que o cromossomo X torne-se ativo novamente e que a atividade genética duplicada tenha uma influência negativa”, diz o pesquisador.
Com sua pesquisa, a equipe conseguiu fornecer uma visão geral dos mecanismos epigenéticos que mantêm o imprinting genômico. “Podemos explicar praticamente toda a expressão genética específica dos pais com os três mecanismos epigenéticos conhecidos”, diz Andergassen. “No entanto, sabemos relativamente pouco sobre a expressão na placenta e se é semelhante em todos os mamíferos. Mais estudos serão necessários para investigar como esses processos influenciam o desenvolvimento do feto”.