Um prédio da Eli Lilly sob um céu azul/cortesia de Cristina Arias/Getty Images
Enquanto o espaço de Alzheimer aguarda dados do ensaio de Fase III do donanemab da Eli Lilly, a empresa revelou os primeiros dados clínicos de outro anticorpo anti-amilóide na Conferência Internacional sobre Doenças de Alzheimer e Parkinson (AD/PD 2023).
Um análise interina apresentado na sexta-feira mostrou que o remternetug reduziu as placas de beta-amilóide após 85 dias em todos os regimes de dosagem, exceto nos mais baixos, em comparação com o placebo, em pacientes com demência leve a moderada devido ao mal de Alzheimer. O amilóide foi eliminado – com depuração definida como inferior a 24,1 centiloides, abaixo das linhas de base entre 82 e 96 – em 18 dos 24 participantes que receberam as três doses mais altas de remternetug após 169 dias.
Em entrevista com BioEspaçoDawn Brooks, líder de desenvolvimento global da Lilly para remternetug e donanemab, chamou os dados de “a festa de revelação do remternetug”.
Brooks destacou a “velocidade e profundidade da remoção da placa” observada no pequeno estudo. “Mesmo na Fase I”, disse ela, “estamos vendo resultados muito robustos em uma variedade de doses”.
Matan Dabora, vice-presidente associado de desenvolvimento clínico da doença de Alzheimer e diretor médico da remternetug, acrescentou que nenhum anticorpo antidroga (ADAs) foi detectado na análise provisória. “Acho que também é algo empolgante para a comunidade, pois sabemos que algumas outras drogas têm ADAs”.
Potencial para Dosagem Subcutânea
Remternetug também tem propriedades que os executivos da Lilly sugerem que permitirão a dosagem subcutânea. Brooks disse que enquanto o campo está começando a ver bons resultados de eficácia com dosagem intravenosa, alguns pacientes e seus cuidadores podem ver este modo alternativo de entrega como mais um passo à frente.
A Eisai e a Biogen estão desenvolvendo uma formulação subcutânea de seu anticorpo anti-amilóide Leqembi (lecanemab), que recebeu aprovação acelerada do FDA em janeiro. As empresas testarão se a administração subcutânea reduz a incidência de anormalidades de imagem relacionadas à amilóide (ARIA-E), um efeito colateral comum de anticorpos anti-amilóide associado a dores de cabeça, confusão, náuseas e distúrbios da marcha.
ARIA-E foi observada em 10 receptores de remternetug no estudo de Fase I da Lilly. Foi o efeito adverso relacionado ao tratamento mais comum, com um paciente descontinuando o tratamento devido a um evento adverso grave.
Howard Fillit, cofundador e diretor de ciências da Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, que não esteve envolvido nos testes de donanemab ou remternetug, disse BioEspaço que a administração subcutânea é crítica para a utilização final de anticorpos anti-amilóides para pacientes idosos com Alzheimer. Isso porque permitiria que eles fizessem autoinjeções em casa, em vez de ir a um centro de infusão a cada quatro semanas, disse ele.
Lilly iniciou uma Teste de Fase III para determinar a segurança e eficácia do remternetug, durante o qual Brooks disse que a empresa teria latitude para explorar o melhor regime de dosagem. Espera-se que este julgamento seja lido em 2025.
Abordagem de tratar para limpar de Lilly
Com o donanemab, a Lilly adotou uma abordagem de tratar para limpar, o que significa que, quando as placas de um paciente são eliminadas, o tratamento termina – até que as placas retornem. Nos ensaios do donanemab, a Lilly está avaliando isso por tomografia por emissão de pósitrons (PET) na linha de base, 6, 12 e 18 meses.
Nos ensaios de Fase I e II do donanemab, os participantes começaram com uma média de 100 centiloides de placa e, como no ensaio remternetug, foram considerados liberados com 24 centiloides, disse Brooks. Lilly’s modelagem mostraram que as placas se reacumularam em três ou quatro centiloides por ano.
“Isso sugere que são três ou quatro anos depois que você foi inocentado antes de se tornar. . . positivo novamente, e então levaria 10 anos até que você voltasse aos 100 centiloides”, disse ela. Brooks observou que algumas pessoas podem se desviar desse modelo.
Embora haja debate sobre o limite adequado entre a negatividade e a positividade do amiloide, o PET tracer da Lilly descobriu que 24 centiloides são um bom limite negativo.
A Lilly continuará a adicionar ao modelo à medida que os pacientes que foram liberados em 6 meses passam do estudo de donanemab de Fase III para ensaios de extensão de rótulo aberto, onde começarão seu tempo sem o medicamento.
Fillit disse que se os pacientes precisassem ser tratados apenas por seis meses, seguidos de monitoramento, haveria “uma enorme economia de custos” e o ônus do medicamento seria bastante reduzido.
“Imagino um mundo no futuro onde [patients] será colocado em terapia de manutenção com outras moléculas pequenas que são direcionadas para outros mecanismos de ação, como distúrbios metabólicos [or] distúrbios mitocondriais”, disse ele. “Acho que estamos vendo um futuro da medicina de precisão aqui que é realmente empolgante.”
Ele acrescentou que acredita que os resultados de Lilly com donanemab são replicáveis por outros anticorpos anti-amilóides e que isso pode se tornar o padrão de atendimento.
Com o remternetug, Brooks disse que a Lilly pode adotar a mesma abordagem de tratar para limpar ou considerar o tratamento de duração fixa. Isso envolveria um modelo informado por dados que prevê o número de meses para a depuração amilóide e permite que os médicos definam um número fixo de infusões IV ou injeções subcutâneas para chegar lá.
Brooks confirmou anteriormente orientaçãodizendo que os resultados do teste de Fase III do donanemab são esperados para o segundo trimestre de 2023. “Está chegando, então muita expectativa, tanto dentro quanto fora da empresa.”
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