Sabe-se que a gravidade das doenças intestinais imunomediadas, como a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ou doenças inflamatórias intestinais, está associada a alterações no microbioma intestinal, mas o que leva a tal interrupção na comunidade microbiana permanece um mistério.
Pesquisadores do Baylor College of Medicine, da Universidade de Michigan e de instituições colaboradoras que trabalham com modelos animais de GVHD relatam hoje na revista Imunidade que as alterações no microbioma intestinal estão ligadas a um aumento nos níveis de oxigênio no intestino que segue o dano intestinal mediado pelo sistema imunológico. A redução farmacológica dos níveis de oxigênio intestinal aliviou o desequilíbrio microbiano e reduziu a gravidade da doença intestinal.
“Há muitos dados mostrando que os micróbios mudam em muitas doenças, mas não entendemos como isso acontece”, disse o principal autor Dr. Pavan Reddy, professor e diretor do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor, que estava na Universidade de Michigan durante o desenvolvimento deste projeto. “Este estudo é um dos primeiros a fornecer uma explicação e uma solução potencial para o desequilíbrio no microbioma intestinal que exacerba a DECH e possivelmente outras condições inflamatórias intestinais”.
A DECH é uma complicação potencialmente fatal do transplante de medula óssea. “É a complicação que pode nos impedir de usar esta terapia que provou ser eficaz para tratar muitos cânceres de sangue e doenças hereditárias do sangue”, disse Reddy. “A idéia é entender o que piora a GVHD para que possamos controlá-la efetivamente. O estudo também é relevante para doenças inflamatórias intestinais mais comuns, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa”.
Reddy e seus colegas descobriram que o dano causado pelas células imunes às células intestinais impede que essas células usem totalmente o oxigênio para realizar suas funções normais. Consequentemente, todo o oxigênio que não está sendo usado pelas células intestinais escoa para o intestino, mudando o ambiente para os micróbios residentes.
“A maioria dos ‘micróbios bons’ que temos no intestino cresce em ambientes pobres em oxigênio – o oxigênio é tóxico para eles. Eles são chamados de bactérias anaeróbicas (sem oxigênio)”, disse Reddy. “Quando os níveis de oxigênio no intestino aumentam, esses micróbios tendem a desaparecer e os micróbios que gostam de oxigênio tendem a crescer. Um aumento no nível de oxigênio fornece uma explicação para as mudanças do microbioma no contexto dessas doenças inflamatórias”.
Os resultados sugeriram que restaurar o ambiente normal reduzindo o nível de oxigênio no intestino poderia ajudar a restabelecer o equilíbrio da comunidade microbiana e levar à atenuação da GVHD.
“De fato, descobrimos que a redução do nível de oxigênio intestinal realmente fez diferença na progressão da GVHD nos modelos animais”, disse Reddy. “Descobrimos que uma droga comumente usada para reduzir a sobrecarga de ferro, um quelante de ferro, mitigou o desequilíbrio microbiano e reduziu a gravidade da GVHD”.
Os quelantes de ferro têm sido usados há muitos anos para tratar condições nas quais o excesso de ferro causa dano tecidual, como a hemocromatose. Os quelantes de ferro são compostos que se ligam ao ferro, puxando-o para fora e removendo-o do corpo. “Descobrimos que os quelantes de ferro também podem atuar como sumidouros de oxigênio”, disse Reddy. “Em nossos modelos animais, os quelantes de ferro removeram o ferro do intestino e isso facilitou a restauração de um ambiente pobre em oxigênio que deu às bactérias anaeróbicas uma oportunidade de florescer. É importante ressaltar que isso reduziu a gravidade da GVHD”.
Os próximos passos dos pesquisadores incluem a realização de estudos para determinar se a quelação de ferro pode ajudar a controlar a gravidade da GVHD em pacientes que receberam um transplante de medula óssea.
Outra vantagem da quelação de ferro seria que ela pode reduzir ou evitar o uso de medicamentos imunossupressores que geralmente são usados para controlar a DECH. Suprimir o sistema imunológico pode controlar a DECH, mas também favorece infecções, que podem ser fatais. “Se a quelação de ferro ajudar a controlar a condição em pacientes, seria uma nova abordagem não imunossupressora para tratar a GVHD com aparentemente poucos efeitos colaterais”, disse Reddy.
Outros colaboradores deste trabalho incluem Keisuke Seike, Anders Kiledal, Hideaki Fujiwara, Israel Henig, Marina Burgos da Silva, Marcel RM van den Brink, Robert Hein, Matthew Hoostal, Chen Liu, Katherine Oravecz-Wilson, Emma Lauder, Lu Li, Yaping Sun, Thomas M. Schmidt, Yatrik M. Shah, Robert R. Jenq e Gregory Dick. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, University of Michigan, Okayama University Hospital, Rambam Health Care Campus-Israel, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Yale University School of Medicine e MD Anderson Cancer Center.
Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA concede P01HL149633, HL152605, CA217156, R01CA148828, 4 R01CA245546 e R01DK095201. Apoio adicional foi fornecido pelos números de premiação do National Cancer Institute R01-CA228358, R01-CA228308, P30 CA008748 MSK Cancer Center Support Grant/Core Grant e P01-CA023766; Prêmio do National Heart, Lung, Blood Institute número R01-HL123340 e R01-8 HL147584; Iniciativa Tri-Institucional de Células Tronco e NIH concedem CA46592.