Os cientistas há muito tentam introduzir bactérias geneticamente modificadas no intestino para tratar doenças. No passado, essas tentativas se concentraram na engenharia de linhagens de laboratório comuns de E. coli, que não podem competir com as bactérias intestinais nativas que estão bem adaptadas ao seu hospedeiro. Agora, um grupo de pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, projetou com sucesso E. coli coletados de microbiomas intestinais humanos e de camundongos e mostraram que eles têm potencial para tratar doenças como diabetes. Suas descobertas estão sendo publicadas na revista Célula em 4 de agosto.
“Tudo o que posso dizer para as bactérias não nativas é boa sorte. O microbioma intestinal é muito dinâmico e está em constante mudança, tornando as coisas ainda mais difíceis para as bactérias não nativas”, diz Amir Zarrinpar, gastroenterologista da UC San Diego Health e o pesquisador sênior do artigo. “É um desafio para as bactérias que nunca viveram dentro de um mamífero antes, agora entrar na selva do microbioma intestinal com todas essas condições hostis que são voltadas para impedir que os invasores bacterianos se instalem”.
O grupo desenvolveu uma solução para este problema, projetando diretamente E. coli coletados dos hospedeiros. “As bactérias em nosso corpo são adaptadas a cada um de nós especificamente: o tipo de alimentos que ingerimos, o estresse comum que nosso corpo experimenta ou induz e nosso histórico genético”, diz Zarrinpar. “Esse ambiente constantemente flutuante é normal.” Esta é uma grande vantagem para as bactérias nativas e as torna candidatas ideais para a engenharia.
“Nós projetamos essas bactérias para se tornarem fábricas que podem viver em nosso microbioma e potencialmente produzir medicamentos”, diz Zarrinpar. “Nós sabemos isso E. coli pode pegar genes patogênicos e causar doenças, e agora estamos percebendo que, se colocarmos um gene benéfico, ele pode nos ajudar a tratar doenças crônicas, talvez até curar algumas delas.”
A equipe primeiro coletou amostras de fezes do hospedeiro e extraiu E. coli para mais modificações. “Dizemos à bactéria: ei, vamos dar a você um novo superpoder, do qual você pode nem se beneficiar, mas vamos colocá-lo de volta no ambiente em que você prospera”, diz Zarrinpar.
O superpoder que a equipe deu a essas bactérias específicas é uma proteína chamada hidrolase de sais biliares (BSH). Após um único tratamento em camundongos, E. coli com BSH foram encontrados em todo o intestino dos camundongos e eles retiveram sua atividade de BSH durante toda a vida do hospedeiro. O grupo também mostrou que a atividade do BSH foi capaz de influenciar positivamente a progressão do diabetes em camundongos.
Esta é uma melhoria significativa em relação a tratamentos semelhantes com cepas de laboratório não nativas de bactérias modificadas, em que muitas vezes é necessário mais de um tratamento. E essas bactérias modificadas não permanecem no intestino do hospedeiro por quase tanto tempo ou tão consistentemente quanto as nativas. E. coli método identificado pela equipe do professor Zarrinpar.
Além de influenciar com sucesso o diabetes em camundongos, o grupo também foi capaz de fazer uma modificação semelhante em E. coli extraído do intestino humano.
Embora tenham demonstrado resultados substanciais, a engenharia de bactérias nativas vem com outro conjunto de desafios. “As bactérias nativas são muito resistentes a modificações; faz parte de seu mecanismo de defesa inato”, diz Zarrinpar. Seus dados sugerem que inserir um gene em uma bactéria nativa tem uma taxa de sucesso cerca de 100 vezes menor do que fazê-lo com bactérias de linhagem de laboratório, mas Zarrinpar e sua equipe estão otimizando esse processo. “Existem muitas novas ferramentas de engenharia genética disponíveis agora que nos permitirão projetar essas bactérias de forma mais eficaz”, diz Zarrinpar.
O grupo planeja usar essa tecnologia para encontrar maneiras de tratar mais doenças. “Estamos sonhando alto”, diz Zarrinpar. “Esta tecnologia é algo que pode potencialmente abrir a aplicação da terapia do microbioma para influenciar tantas doenças crônicas e genéticas diferentes”.