Uma equipe de pesquisadores do Baylor College of Medicine está ganhando terreno na busca de soluções para o problema global da resistência bacteriana a antibióticos, responsável por quase 1,3 milhão de mortes em 2019.
A equipe relata no diário Avanços da ciência um medicamento que, em culturas de laboratório e modelos animais, reduz significativamente a capacidade das bactérias de desenvolver resistência a antibióticos, o que pode prolongar a eficácia dos antibióticos. A droga, chamada cloreto de dequalínio (DEQ), é uma prova de conceito para drogas que retardam a evolução.
“A maioria das pessoas com infecções bacterianas melhora após completar o tratamento com antibióticos, mas também há muitos casos em que as pessoas declinam porque as bactérias desenvolvem resistência ao antibiótico, que não consegue mais matar as bactérias”, disse a autora correspondente, Dra. Susan M. Rosenberg, Ben F. Love Chair em Pesquisa do Câncer e professor de genética molecular e humana, bioquímica e biologia molecular e virologia molecular e microbiologia em Baylor. Ela também é líder de programa no Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center (DLDCCC) de Baylor.
Neste estudo, Rosenberg e seus colegas procuraram medicamentos que pudessem prevenir ou retardar E. coli bactérias desenvolvam resistência a dois antibióticos quando expostas a um terceiro antibiótico, a ciprofloxacina (cipro), o segundo antibiótico mais prescrito nos EUA e um associado a altas taxas de resistência bacteriana.
A resistência é causada por novas mutações genéticas que ocorrem nas bactérias durante a infecção. A droga DEQ reduz a velocidade com que novas mutações são formadas nas bactérias, descobriu a equipe.
Trabalhos anteriores do laboratório de Rosenberg mostraram que as culturas bacterianas no laboratório expostas ao cipro aumentam a taxa de mutação. Eles encontraram um “programa” mutacional que é ativado por respostas bacterianas ao estresse. As respostas ao estresse são programas genéticos que instruem as células a aumentar a produção de moléculas protetoras durante o estresse, incluindo o estresse de baixas concentrações de cipro. Baixas concentrações ocorrem no início e no final das terapias antibióticas e se as doses forem omitidas.
As mesmas respostas ao estresse também aumentam a capacidade de fazer mutações genéticas, mostraram o grupo de Rosenberg e muitos outros laboratórios. Algumas das mutações podem conferir resistência ao cipro, enquanto outras mutações podem permitir resistência a antibióticos ainda não encontrados. Os processos geradores de mutação que são ativados por respostas de estresse são chamados de mecanismos de mutação induzidos por estresse.
Bactérias com mutações de resistência a antibióticos podem sustentar uma infecção na presença de cipro. Este estudo é o primeiro a mostrar que em infecções animais tratadas com cipro, a bactéria ativa um conhecido processo mutacional genético induzido por estresse. A resistência ao Cipro ocorre principalmente pelas bactérias que desenvolvem novas mutações, tanto clinicamente quanto em laboratório, e não pela aquisição de genes que conferem resistência a antibióticos de outras bactérias.
Procurando prevenir o desenvolvimento de resistência a antibióticos, os pesquisadores examinaram 1.120 medicamentos aprovados para uso humano por sua capacidade de diminuir a resposta bacteriana principal ao estresse, que eles mostraram contrariar o surgimento de mutações de resistência. Além disso, e contra-intuitivamente, eles queriam drogas “furtivas” que não retardassem a proliferação bacteriana, o que conferiria uma vantagem de crescimento a quaisquer bactérias mutantes que resistissem à própria droga retardadora de mutações. Ou seja, drogas que não são antibióticos em si.
“Descobrimos que o DEQ preenchia ambos os requisitos. Administrado junto com o cipro, o DEQ reduziu o desenvolvimento de mutações que conferem resistência a antibióticos, tanto em culturas de laboratório quanto em modelos animais de infecção, e as bactérias não desenvolveram resistência ao DEQ”, disse o primeiro autor Yin Zhai, um associado de pós-doutorado no laboratório Rosenberg. “Além disso, alcançamos esse efeito de desaceleração da mutação em baixas concentrações de DEQ, o que é promissor para os pacientes. Futuros ensaios clínicos são necessários para avaliar a capacidade do DEQ de desacelerar a resistência bacteriana a antibióticos em pacientes”.
Outros colaboradores deste trabalho incluem John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, PJ Minnick, Jun Xia, Jingjing Liu, Qian Mei, Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, PJ Hastings e Mauro Costa-Mattioli. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center e Rice University.
Este trabalho foi financiado pelo NIH Directors Pioneer Awards DP1-AI52073 e DP1-AG072751, e NIH concede R35-GM122598 e R01-CA250905, P30-AI036211, P30-CA125123 e S10-RR024574, o Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center e o John Consórcio da Costa do Golfo de S. Dunn para Genômica Química. Apoio adicional foi fornecido pelos prêmios State of Nebraska LB595 e LB692 e NIH/NIEHS R00ES033259.