Documentos informativos da FDA questionam a segurança e a eficácia da terapia genética DMD da Sarepta

Na foto: logotipo da Sarepta em um prédio/cortesia da Sarepta Therapeutics

Antes da reunião do comitê consultivo de sexta-feira para a terapia genética da Sarepta Therapeutics para a distrofia muscular de Duchenne, o FDA divulgou documentos de briefing que levantam preocupações sobre sua capacidade de tratar pacientes com segurança e eficácia.

A Sarepta está buscando a aprovação do SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec) com base em um biomarcador – a expressão de sua microdistrofina proprietária após 12 semanas de terapia – como um endpoint substituto “razoavelmente provável de prever benefícios clínicos”. Mas a FDA parece não estar convencida, afirmando nos documentos informativos que “a medição dos níveis de microdistrofina de Sarepta no tecido muscular fornece apenas informações sobre a expressão do produto transgênico em células transduzidas por SRP-9001, em vez de uma visão sobre um efeito farmacológico em um biomarcador na via da doença.”

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença neuromuscular rara causada por mutações no gene da distrofina, levando à fraqueza muscular e atrasos no desenvolvimento. O SRP-9001 funciona entregando aos tecidos musculares uma cópia funcional do gene da distrofina, que codifica a nova proteína microdistrofina. Se aprovado, seria a primeira terapia genética para DMD.

Sarepta apresentou dados de três estudos clínicos, incluindo um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em seu NDA. Apesar de atingir o ponto final biológico primário da expressão da proteína micro-distrofina, o estudo randomizado perdeu o ponto final funcional primário, falhando em mostrar um aumento estatisticamente significativo na pontuação total da North Star Ambulatory Assessment (NSAA). O NSAA é usado para medir habilidades motoras funcionais em crianças ambulantes com DMD.

No geral, o FDA disse nos documentos informativos que os ensaios “não fornecem evidências inequívocas” do provável benefício do SRP-900 para esses pacientes.

O regulador também escreveu que “tem preocupações de segurança relacionadas à possibilidade de administrar uma terapia genética ineficaz”. O FDA apontou para uma suspensão clínica colocada no aplicativo IND de Sarepta em agosto de 2021, depois que um sujeito de 9 anos foi hospitalizado e precisou de suporte respiratório devido à fraqueza muscular após o tratamento com SRP-9001.

As preocupações do FDA não são uma surpresa completa, já que a agência inicialmente decidiu que não realizaria uma reunião adcomm para a terapia – notícias que a empresa relatou em seu relatório de 2022. Em março, no entanto, o regulador mudou de rumo, anunciando que convocaria seu Comitê Consultivo de Terapias Celulares, Tecidos e Genéticas em 12 de maio.

Biomarcadores em teste

A Sarepta não é a primeira empresa a buscar aprovação acelerada com base em um biomarcador nesta primavera. Em março, o Comitê Consultivo de Drogas do Sistema Nervoso Central e Periférico da FDA se reuniu para discutir os méritos relativos do tofersen da Biogen e da Ionis na superóxido dismutase 1 (SOD1)-ALS. Como o SRP-9001, o tofersen falhou em atingir o objetivo funcional primário no estudo de Fase III, mas levou a reduções significativas nos níveis da proteína SOD1 e da cadeia leve de neurofilamento (NfL).

Os documentos informativos para o tofersen foram decididamente mais otimistas, no entanto, e os conselheiros votaram 9-0 que o efeito do tofersen no NfL poderia ser um preditor razoável de benefício clínico. Tofersen (agora Qalsody) obteve aprovação acelerada em 25 de abril.

Espera-se que o FDA tome uma decisão sobre o SRP-9001 em 29 de maio.

Heather McKenzie é editora sênior da BioSpace, com foco em neurociência, oncologia e terapia genética. Você pode contatá-la em heather.mckenzie@biospace.com. Siga-a LinkedIn e Twitter.

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