A biologia sintética oferece novas estratégias para abordar a principal causa de mortalidade em hospitais – ScienceDaily

Pesquisadores criaram o primeiro ‘remédio vivo’ para tratar infecções pulmonares. O tratamento tem como alvo a Pseudomonas aeruginosa, um tipo de bactéria que é naturalmente resistente a muitos tipos de antibióticos e é uma fonte comum de infecções em hospitais.

O tratamento envolve o uso de uma versão modificada da bactéria Mycoplasma pneumoniae, removendo sua capacidade de causar doenças e redirecionando-a para atacar a P. aeruginosa. A bactéria modificada é usada em combinação com baixas doses de antibióticos que, de outra forma, não funcionariam por conta própria.

Os pesquisadores testaram a eficácia do tratamento em camundongos, descobrindo que reduziu significativamente as infecções pulmonares. O ‘remédio vivo’ dobrou a taxa de sobrevivência do camundongo em comparação com o não uso de nenhum tratamento. A administração de uma única dose alta do tratamento não mostrou sinais de toxicidade nos pulmões. Terminado o tratamento, o sistema imune inato eliminou a bactéria modificada em um período de quatro dias.

As conclusões são publicadas na revista Natureza Biotecnologia e são apoiados pela Fundação “la Caixa” através da chamada CaixaResearch Health. O estudo foi conduzido por pesquisadores do Centro de Regulação Genômica (CRG) e Pulmobióticos em colaboração com o Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic de Barcelona e o Instituto de Agrobiotecnologia (IdAB), uma pesquisa conjunta instituto do CSIC da Espanha e do governo de Navarra.

As infecções por P. aeruginosa são difíceis de tratar porque a bactéria vive em comunidades que formam biofilmes. Os biofilmes podem aderir a várias superfícies do corpo, formando estruturas impenetráveis ​​que escapam ao alcance dos antibióticos.

Biofilmes de P. aeruginosa podem crescer na superfície de tubos endotraqueais usados ​​por pacientes críticos que necessitam de ventiladores mecânicos para respirar. Isso causa pneumonia associada ao ventilador (PAV), uma condição que afeta um em cada quatro (9-27%) pacientes que necessitam de intubação. A incidência passa de 50% para pacientes intubados por causa da Covid-19 grave. A PAV pode estender a duração da unidade de terapia intensiva por até treze dias e matar até um em cada oito pacientes (9-13%).

Os autores do estudo manipularam o M. pneumoniae para dissolver biofilmes, equipando-o com a capacidade de produzir várias moléculas, incluindo piocinas, toxinas produzidas naturalmente por bactérias para matar ou inibir o crescimento de cepas bacterianas de Pseudomonas. Para testar sua eficácia, eles coletaram biofilmes de P. aeruginosa dos tubos endotraqueais de pacientes em unidades de terapia intensiva. Eles descobriram que o tratamento penetrou na barreira e dissolveu com sucesso os biofilmes.

“Desenvolvemos um aríete que ataca bactérias resistentes a antibióticos. O tratamento abre buracos em suas paredes celulares, fornecendo pontos de entrada cruciais para os antibióticos invadirem e eliminarem infecções em sua fonte. Acreditamos que esta é uma nova estratégia promissora para abordar a principal causa de mortalidade em hospitais”, diz a Dra. María Lluch, Diretora Científica da Pulmobiotics, co-autora correspondente do estudo e investigadora principal da Universidade Internacional da Catalunha.

Com o objetivo de usar o ‘remédio vivo’ para tratar a PAV, os pesquisadores farão mais testes antes de chegar à fase de ensaios clínicos. A previsão é que o tratamento seja administrado por meio de um nebulizador, um “aparelho que” transforma o remédio líquido em uma névoa que é inalada por um bocal ou máscara.

M. pneumoniae é uma das menores espécies conhecidas de bactéria. O Dr. Luis Serrano, Diretor do CRG, teve a ideia de modificar a bactéria e usá-la como um ‘remédio vivo’ há duas décadas. O Dr. Serrano é especialista em biologia sintética, um campo que envolve o reaproveitamento de organismos e sua engenharia para que tenham habilidades novas e úteis. Com apenas 684 genes e nenhuma parede celular, a relativa simplicidade do M. pneumoniae o torna ideal para a biologia de engenharia para aplicações específicas.

Uma das vantagens do uso do M. pneumoniae no tratamento de doenças respiratórias é que ele se adapta naturalmente ao tecido pulmonar. Depois de administrar a bactéria modificada, ela viaja direto para a fonte de uma infecção respiratória, onde se instala como uma fábrica temporária e produz uma variedade de moléculas terapêuticas.

Ao mostrar que M. pneumoniae pode combater infecções no pulmão, o estudo abre as portas para pesquisadores criarem novas cepas da bactéria para combater outros tipos de doenças respiratórias, como câncer de pulmão ou asma. “A bactéria pode ser modificada com uma variedade de cargas diferentes – sejam citocinas, nanocorpos ou defensinas. O objetivo é diversificar o arsenal da bactéria modificada e liberar todo o seu potencial no tratamento de uma variedade de doenças complexas”, disse o professor de pesquisa do ICREA Dr. Luis Serrano.

Além de projetar o ‘remédio vivo’, a equipe de pesquisa do Dr. Serrano também está usando sua experiência em biologia sintética para projetar novas proteínas que podem ser entregues por M. pneumoniae. A equipe está usando essas proteínas para combater a inflamação causada por infecções por P. aeruginosa.

Embora a inflamação seja a resposta natural do corpo a uma infecção, a inflamação excessiva ou prolongada pode danificar o tecido pulmonar. A resposta inflamatória é orquestrada pelo sistema imune, que libera proteínas mediadoras como as citocinas. Um tipo de citocina – IL-10 – tem propriedades anti-inflamatórias bem conhecidas e é de crescente interesse terapêutico.

A pesquisa publicada na revista Molecular Systems Biology pelo grupo de pesquisa do Dr. Serrano usou softwares de design de proteínas ModelX e FoldX para projetar novas versões de IL-10 propositalmente otimizadas para tratar a inflamação. As citocinas foram projetadas para serem criadas com mais eficiência e terem maior afinidade, o que significa que menos citocinas são necessárias para ter o mesmo efeito.

Os pesquisadores criaram cepas de M. pneumoniae que expressavam as novas citocinas e testaram sua eficácia nos pulmões de camundongos com infecções agudas por P. aeruginosa. Eles descobriram que as versões modificadas da IL-10 foram significativamente mais eficazes na redução da inflamação em comparação com a citocina IL-10 do tipo selvagem.

De acordo com a Dra. Ariadna Montero Blay, co-autora correspondente do estudo em Molecular Systems Biology, “bioterapêuticos vivos, como M. pneumoniae, fornecem veículos ideais para ajudar a superar as limitações tradicionais das citocinas e desbloquear seu enorme potencial no tratamento de uma variedade de doenças humanas A engenharia de citocinas como moléculas terapêuticas foi fundamental para combater a inflamação. Outras doenças pulmonares, como asma ou fibrose pulmonar, também podem se beneficiar dessa abordagem.”

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