Microscopia eletrônica de transmissão de uma célula epitelial mostrando mitocôndrias/cortesia de Dlumen/iStock
Eles são as potências da célula, gerando energia para quase todos os órgãos do corpo. Mas quando as mitocôndrias são disfuncionais, a queda de energia resultante pode causar devastação para crianças e adultos com doenças raras e ultra-raras. Uma rara doença mitocondrial, a ataxia de Friedreich, teve sua primeira aprovação em março, quando o FDA deu luz verde ao Skyclarys da Reata Pharmaceuticals para adultos e adolescentes de 16 anos ou mais.
Embora isso seja um bom presságio para doenças de adultos, não houve muitos avanços recentes no tratamento de doenças mitocondriais pediátricas, disse Jan Smeitink, CEO da Khondrion, uma empresa que desenvolve tratamentos sintomáticos para doenças mitocondriais.
“O bom é que, pelo menos agora, há esse grande interesse em doenças mitocondriais primárias, então mais empresas estão trabalhando na área”, disse ele BioEspaço. “Também é bom notar que empresas diferentes têm compostos trabalhando em alvos diferentes.”
Um vislumbre de esperança na síndrome de Pearson
Uma dessas empresas é baseada em Israel Minovia Terapêuticaque está desenvolvendo uma terapia celular mitocondrial para a síndrome de Pearson, uma doença multissistêmica causada por grandes deleções únicas no DNA mitocondrial (mtDNA).
As mitocôndrias são o único lugar na célula onde há DNA fora do núcleo, disse Natalie Yivgi-Ohana, cofundadora e CEO da Minovia. BioEspaço. Isso torna a organela particularmente vulnerável. “Está exposto. É circular. Não tem proteções, nem revisão, então as mutações simplesmente se acumulam com o tempo.”
A síndrome de Pearson afeta menos de 1.000 pessoas nos EUA, de acordo com o Centro de Informações sobre Doenças Genéticas e Raras.
“Quase 50% dos [patients] morrerá antes dos cinco anos de idade, e o resto apenas desenvolverá uma doença multissistêmica e terrível que afeta quase todos os sistemas orgânicos”, elaborou Yivgi-Ohana. Os pacientes apresentam neurodegeneração, disfunção muscular, disfunção cardíaca e diabetes. “É quase como se todo o corpo estivesse em colapso.”
A plataforma Mitochondrial Augmentation Technology (MAT) da Minovia envolve a extração de células-tronco hematopoiéticas de um paciente, enriquecendo-as com mitocôndrias saudáveis de um doador e, em seguida, infundindo-as de volta no corpo. Isso permite que os processos naturais da célula selecionem as versões saudáveis das organelas, disse Yivgi-Ohana.
A síndrome de Pearson é a única doença mitocondrial em que ocorre insuficiência da medula óssea, portanto, “as células-tronco hematopoiéticas são muito relevantes para tratar pelo menos o ambiente hematopoiético desse paciente”, disse Yivgi-Ohana. Geralmente, as mitocôndrias – e conseqüentemente – mtDNA, são herdado apenas da mãe. Mas Pearson geralmente é causada por mutações de novo, permitindo que a mãe sirva como doadora, disse ela.
Em um uso compassivo estudar, sete pacientes jovens – quatro com síndrome de Pearson e dois com outra doença mitocondrial primária, a síndrome de Kearns-Sayre (KSS) – foram tratados com MAT (MNV-101). Antes do tratamento, todos os pacientes apresentavam sintomas potencialmente fatais, incluindo doença avançada de múltiplos órgãos, de acordo com Minóvia.
Minovia extraiu uma unidade de sangue do doador, isolou as mitocôndrias dos glóbulos brancos e as introduziu nas células-tronco hematopoiéticas do paciente no laboratório antes de injetá-las novamente no paciente. O tratamento com MNV-101 foi bem tolerado e resultou em DNA mitocondrial normal no sangue de quatro pacientes, o que Minovia disse indicar uma redução das mitocôndrias contendo as deleções causadoras da doença.
“Os primeiros pacientes mostraram melhora notável e reversão da doença”, disse Yivgi-Ohana. Ela compartilhou a história de um menino de seis anos e meio que estava confinado a um carrinho de bebê devido ao crescimento atrofiado, fraqueza muscular e fadiga. Após o tratamento com MAT, “a primeira coisa que observamos neste paciente foi uma explosão de energia nas horas do dia”, disse Yivgi-Ohana. O carrinho de bebê sumiu e a criança começou a andar e correr.
O menino continuou a melhorar e sua função renal se estabilizou por quatro anos após o tratamento antes de começar a se deteriorar nos últimos dois anos, disse Yivgi-Ohana. Com base nesse paciente e em outros onze que foram tratados com MAT, ela acredita que outra dose de MNV-101 será necessária.
Síndrome de Leigh e Distúrbios do Espectro MELAS
Waltham, com sede em Massachusetts IMEL Bioterapêutica visa restaurar a função mitocondrial com terapias baseadas em células para tratar doenças genéticas e relacionadas à idade. Do lado genético, o IMEL visa a síndrome de Leigh, um distúrbio neurometabólico grave que afeta crianças portadoras de certas mutações em seu mtDNA.
A tecnologia Mitochondrial Replaced Cells (MirC) da empresa permite esgotar as mitocôndrias disfuncionais e substituí-las por mitocôndrias saudáveis, disse Silvia Noiman, fundadora, presidente e CEO da IMEL, BioEspaço.
IMEL está atualmente testando o processo MirC em modelos animais semelhantes à síndrome de Leigh. Usando o processo MirC em células-tronco e células T de modelos animais e humanos saudáveis, o IMEL mostrou que pode substituir quase 90% das mitocôndrias disfuncionais das células hospedeiras por organelas funcionais, disse Noiman. Ela acredita que a tecnologia “pode mudar o jogo”.
Noiman exporá os impactos relacionados à idade dos distúrbios mitocondriais na Biomed Israel Conference, realizada esta semana em Tel Aviv.
Os distúrbios mitocondriais também afetam os adultos. Khondrion tem várias terapias em desenvolvimento para essas doenças. Seu produto mais avançado é o sonlicromanol para o tratamento da disfunção cognitiva em adultos com distúrbios do espectro MELAS. Os distúrbios clássicos do espectro MELAS, incluindo diabetes e surdez de herança materna (MIDD) e fenótipos mistos, são mais frequentemente causados por uma mutação no gene MT-TL1 no mtDNA. Os órgãos mais afetados são o cérebro, os músculos e o pâncreas, disse Smeitink.
Entre a Fase IIb e os estudos de extensão abertos, Smeitink disse que a empresa tem bons dados de segurança por até 78 semanas. Khondrion está atualmente discutindo o desenho do estudo de Fase III com o FDA e a Agência Européia de Medicamentos.
Sonlicromanol, um modulador do estresse oxidativo e redutor com propriedades anti-inflamatórias, visa corrigir as manifestações externas de mutações nas linhagens celulares de pacientes com doenças mitocondriais. Khondrion também está testando o medicamento para o tratamento de distúrbios de movimento baseados em mitocôndrias em crianças.
O caminho a seguir
O espaço da doença mitocondrial compreende aproximadamente 300 distúrbios genéticos neurometabólicos, de acordo com Khondrion.
“O problema com as doenças mitocondriais é que não é uma doença única. São centenas e centenas de doenças”, disse Mary Kay Koenig, neurologista pediátrica e diretora do Centro de Excelência Mitocondrial da UTHealth Houston. BioEspaço. Terapias de substituição de genes e modificações de DNA estão focadas em uma proporção muito pequena das doenças, disse ela.
Para Smeitink, as terapias com pequenas moléculas são “o caminho a seguir” no tratamento de doenças mitocondriais, pelo menos nos próximos 10 anos. Ele disse que a terapia genética e celular também é promissora, mas “precisa de um pouco mais de tempo, pois vários obstáculos precisam ser superados primeiro”. Ele apontou para desenho vetorialtropismo de tecido direcionado e entrega eficiente, expressão de transgene e imunotoxicidade.
Yivgi-Ohana disse que as células-tronco hematopoiéticas autólogas são a terapia celular mais confiável. Ela disse que a parte mais arriscada de tal tratamento é tipicamente o pré-condicionamento – limpar a medula óssea com quimioterapia para permitir o enxerto de células no nicho da medula óssea – mas acrescentou que isso não é feito para pacientes de Pearson porque sua medula óssea tem baixo conteúdo celular, o que significa que há espaço no nicho da medula óssea para o enxerto das células aumentadas.
Outro desafio principal é a fenotipagem, disse Koenig. “Você não pode realmente encontrar um tratamento para alguma coisa se não entender qual é a história natural dela, e eu acho. . . ainda estamos tentando entender [mitochondrial] doenças”, disse ela. “Fica muito difícil determinar se um medicamento é eficaz ou não se você não sabe o que deve acontecer com o paciente” no curso natural da doença.
Uma iniciativa, O Projeto Roteiro da Síndrome de Leigh: Um Estudo de História Natural, está tentando enfrentar esse desafio. O projeto, executado no Hospital Infantil da Filadélfia, visa entender melhor a história natural da síndrome de Leigh e determinar os desfechos adequados para os ensaios clínicos, disse Koenig.
Atualmente, não há muitos estudos em andamento sobre doenças mitocondriais em crianças, observou Smeitink. Embora existam cerca de 200 ensaios ativos para doenças mitocondriais listados em ClinicalTrials.gov em maio de 2023, apenas 10 deles são para síndrome de Leigh e dois são para Síndrome de Pearson. “Isso é lamentável”, disse ele. “Mas vai mudar, tenho certeza.”
Heather McKenzie é editora sênior da BioSpace, com foco em neurociência, oncologia e terapia genética. Você pode contatá-la em heather.mckenzie@biospace.com. Siga-a no LinkedIn: e Twitter: @chicat08.
A conferência Biomed Israel pagou a viagem de Heather McKenzie a Israel para se encontrar com a Minovia Therapeutics em dezembro de 2022.