Um tipo recém-descrito de química em fungos é surpreendentemente comum e provavelmente envolve enzimas altamente reativas, duas características que tornam os genes envolvidos sinalizadores úteis que apontam para um potencial tesouro de compostos biológicos com aplicações médicas e químicas.
Também era quase invisível para os cientistas até agora.
Nos últimos 15 anos, a busca por moléculas de organismos vivos – muitas com promessas como drogas, agentes antimicrobianos, catalisadores químicos e até aditivos alimentares – contou com algoritmos de computador treinados para pesquisar no DNA de bactérias, fungos e plantas genes que produzem enzimas conhecidas por conduzir processos biológicos que resultam em compostos interessantes.
“O campo meio que atingiu um muro no início dos anos 2000, quando o processo de descoberta era extrair coisas de fungos e ver o que esses extratos faziam. Mas continuamos redescobrindo as mesmas coisas”, diz Grant Nickles, aluno de pós-graduação no laboratório de Nancy Keller, professora de microbiologia médica e imunologia. “À medida que aprendemos mais sobre os genes que produzem esses produtos naturais interessantes, projetamos algoritmos que podem procurá-los, encontrar alvos e tornar o processo muito mais eficiente”.
Esse método também atingiu uma espécie de parede porque os algoritmos só tinham olhos para certos tipos de genes.
“Os principais algoritmos feitos para encontrar produtos naturais funcionam muito bem, mas são focados em genes relacionados a três enzimas canônicas do esqueleto”, diz Keller. “Houve melhorias incrementais nesses algoritmos, mas você só pode pesquisar os mesmos genomas por genes semelhantes tantas vezes antes de, novamente, redescobrir as mesmas coisas”.
Em 2005, uma comunidade de pesquisadores sequenciou o genoma de Aspergillus fumigatusum fungo que pode infectar pessoas com sistema imunológico comprometido.
“A primeira sequência fez os cabelos dos meus braços se arrepiarem”, diz Keller. “Havia tantos grupos de genes do tipo que fazem essas enzimas de espinha dorsal que produzem metabólitos secundários interessantes. Eu disse, ‘Oh! Há muito mais produtos naturais em fungos do que jamais poderíamos ter imaginado.'”
Em pesquisas subsequentes, o laboratório de Keller descobriu pelo menos um grupo de genes envolvidos em processos bioquímicos dependentes de uma enzima principal chamada isocianeto sintase, que não é uma das três enzimas “canônicas” conhecidas por serem cavalos de batalha químicos comuns em bactérias e fungos.
Este mês, Nickles, Keller e colaboradores publicaram um novo estudo na revista Pesquisa de Ácidos Nucleicos no qual eles descrevem um novo algoritmo que criaram para pesquisar genomas de fungos em busca de grupos de genes, chamados aglomerados de genes biossintéticos, que sintetizam isocianeto para fazer seu trabalho.
“Eu executei o novo algoritmo em todos os genomas de fungos que pude encontrar na internet – cerca de 3.300 espécies – e descobri que esta é a quinta maior classe de produtos naturais produzidos por fungos”, diz Nickles. “E era quase completamente invisível antes deste estudo.”
Mais de 1.300 espécies de fungos têm grupos de genes centrados na química do isocianeto.
“É tão provável que esses grupos de genes estejam produzindo algo útil para o fungo, ou seria difícil explicar por que esses genes são tão comuns e preservados nos genomas de tantas espécies”, diz Milton Drott, coautor do novo estudo e ex-membro do laboratório de Keller, agora trabalhando como patologista de plantas no Laboratório de Doenças de Cereais do Departamento de Agricultura dos EUA. “O que fizemos é um atlas desses grupos de genes. Você pode começar a ver padrões interessantes que apontam para onde procurar primeiro por funções significativas”.
No topo da lista de Keller estarão os grupos nos quais os genes circundantes são aqueles conhecidos por adaptar enzimas para diferentes propósitos ou transportá-los para locais específicos ou genes “promotores” que ativam ou desativam a produção de enzimas com base nas condições em suas células.
“Estamos procurando exclusividade”, diz Keller, cujo trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e que é co-fundador de uma empresa, a Terra Bioforge, que fabrica produtos naturais úteis descobertos em micróbios. “Combinações únicas de genes membros em um cluster podem nos dizer algo sobre a atividade da estrutura. Mas minha expectativa é que não seremos os únicos a olhar.”
Os pesquisadores catalogaram suas descobertas fúngicas em um site pesquisável criado pelo co-autor Brandon Oestereicher, o que significa que muitos outros laboratórios nem precisarão executar uma pesquisa algorítmica – um processo pesado de recursos que exigiu a ajuda do UW-Madison’s High Throughput Computing Center.
“Laboratórios com uma espécie favorita de fungo – o que não é incomum para as pessoas em nosso campo, eles se concentram em uma espécie ou em um conjunto restrito de espécies – podem pesquisar suas espécies no site e obter informações suficientes sobre os grupos de genes para iniciar seu próprio trabalho com isocianatos”, diz Drott.
Essa pesquisa pode revelar compostos naturais com grandes benefícios para a sociedade – drogas antibacterianas, pesticidas, novos catalisadores para química industrial e farmacêutica – mas os produtos e propósitos dessa nova química biológica ainda são amplamente desconhecidos. O laboratório de Drott estuda membros do gênero fúngico Fusarium que causam ferrugem em grãos como cevada e trigo. Eles também têm grupos de genes biossintéticos de isocianeto.
“Isso é empolgante para o nosso trabalho, porque esses agrupamentos de genes podem desempenhar um papel nessa patogenicidade e podem fornecer um caminho para controlar o patógeno”, diz Drott. “Sabemos tão pouco sobre o que os isocianetos podem fazer que simplesmente não sabemos o que vamos encontrar. Pelo menos agora sabemos por onde começar a procurar.”
Esta pesquisa foi apoiada por doações dos Institutos Nacionais de Saúde (2R01GM112739-05A1 e T32 GM135066), da Fundação Nacional de Ciências (bolsa de pesquisa de pós-graduação 2137424) e do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos.