Em um novo artigo publicado hoje na Naturezapesquisadores do Francis Crick Institute delinearam a estrutura e a função de um complexo proteico necessário para reparar o DNA danificado e proteger contra o câncer.
Cada vez que uma célula se replica, podem ocorrer erros na forma de mutações, mas existem proteínas especializadas para reparar o DNA danificado.
Pessoas com mutações em uma proteína de reparo do DNA chamada BRCA2 estão predispostas a câncer de mama, ovário e próstata, que geralmente se desenvolvem em uma idade jovem. Na clínica, esses cânceres são tratados com uma droga que inibe a PARP, outra proteína necessária para o reparo do DNA.
Trabalhos recentes mostram que defeitos em várias outras proteínas podem causar câncer hereditário de mama e ovário ou anemia de Fanconi, uma doença sanguínea que pode levar a diferentes tipos de câncer, incluindo leucemia.
Os pesquisadores usaram microscopia crioeletrônica para revelar a estrutura atômica de quatro dessas proteínas, que se juntam para formar um complexo chamado BCDX2. Isso permitiu mapear mutações associadas ao câncer na estrutura 3D, revelando as regiões importantes do complexo e por que certas mutações impedem o reparo do DNA, levando a uma instabilidade nos genes de uma pessoa e ao câncer.
Além disso, os pesquisadores descobriram o papel do BCDX2 na célula, descobrindo que ele atua como um ‘chaperone molecular’ – ele ajuda a direcionar outra proteína chamada RAD51, fazendo com que ela reconheça e se reúna nas regiões onde o reparo do DNA precisa ocorrer. Juntos, BRCA2, BCDX2 e RAD51 são os principais atores no processo que repara o DNA danificado – chamado de “recombinação homóloga”.
A pesquisa mostra que o BCDX2 é tão importante para reparar o DNA quanto o BRCA2, sugerindo que as mutações também devem ser rastreadas rotineiramente.
Luke Greenhough, co-primeiro autor e assistente de pesquisa de pós-doutorado no Crick, disse: “Pela primeira vez, fomos capazes de mostrar as ligações diretas entre estrutura, função e por que as mutações em qualquer um dos componentes do BCDX2 levam ao câncer Agora entendemos seu papel crucial no reparo do DNA, o que explica por que as mutações podem levar ao câncer.”
Eric Liang, co-primeiro autor e pós-doutorado no Crick, disse: “Apenas cinco anos atrás, não teríamos sido capazes de fazer isso – o rápido avanço da tecnologia tornou esta pesquisa possível. DeepMind’s AlphaFold2 (um programa de computador que pode prever a estrutura 3D de uma proteína), crio-EM e técnicas de imagem de alta resolução nos permitiram reunir a imagem completa da estrutura e função deste complexo proteico chave. Foi um projeto muito colaborativo, abrangendo vários laboratórios e equipes técnicas em todo o Crick.”
A pesquisa hoje pode ajudar a informar a melhor linha de tratamento para pessoas que vivem com câncer.
Steve West, líder do grupo do DNA Recombination and Repair Laboratory no Crick, disse: “O BRCA2 é bem caracterizado e conhecido por aumentar o risco de câncer, especialmente câncer de mama e ovário. Ele sofre mutação em 15-20% dos casos de câncer hereditário, então é rastreado regularmente.
“Nossa pesquisa mostrou que o BCDX2 também é crucial para o reparo do DNA e age da mesma forma que o BRCA2. Para pessoas com câncer causado por defeitos no BCDX2, os inibidores de PARP provavelmente também são eficazes. Nossas descobertas sugerem que pessoas com histórico familiar desses cânceres devem ser rastreados quanto a mutações nas proteínas que compõem o BCDX2 para obter uma imagem completa de seu risco”.
Os pesquisadores agora esperam lançar luz sobre outro complexo proteico, o CX3, que também está envolvido no câncer. Juntar todos esses insights permitirá uma melhor compreensão dos genes que colocam as pessoas em maior risco de câncer e ajudará no tratamento direcionado.