Pesquisadores revelam como uma nanomáquina cuida da limpeza dentro da célula – ScienceDaily

Para evitar que as células do nosso corpo transbordem de lixo e para mantê-las saudáveis, os resíduos dentro delas são constantemente eliminados. Esse processo de limpeza é chamado de autofagia. Os cientistas agora, pela primeira vez, reconstruíram a complexa nanomáquina no laboratório que inicia esse processo – e ela funciona de maneira bem diferente de outras máquinas celulares. As novas percepções dos pesquisadores podem ajudar a abrir novas abordagens para o tratamento de câncer, distúrbios imunológicos e doenças neurodegenerativas no futuro e possivelmente até retardar o envelhecimento.

Você já adiou a limpeza da casa ou a organização do porão transbordando? As células vivas não podem permitir essa procrastinação quando se trata de limpar o baralho. Minúsculas calhas de lixo estão constantemente ativas para capturar proteínas desgastadas, componentes celulares defeituosos ou organelas defeituosas. Esses canais de lixo, chamados autofagossomos, retiram os componentes descartados antes que eles se acumulem na célula e causem danos. O lixo celular é então repassado para o próprio maquinário de reciclagem da célula, o lisossomo, onde é digerido e reciclado. Assim, os blocos de construção para novos componentes celulares estão rapidamente disponíveis novamente. O processo de autofagia, literalmente autoalimentação, também ajuda as células a sobreviver ao estresse ou a períodos de fome.

A autofagia também serve a outro propósito importante. Ele torna vírus e bactérias inofensivos que contornam com sucesso as defesas do sistema imunológico e atingem o plasma celular. As consequências são igualmente fatais se o processo de autofagia for defeituoso, muito lento ou muito rápido. Doenças neurodegenerativas e câncer podem se desenvolver ou distúrbios do sistema imunológico podem ocorrer. Os processos de envelhecimento também parecem acelerar.

“A autofagia é um processo altamente complexo envolvendo muitas proteínas e complexos de proteínas diferentes. Conhecemos muitos deles, mas ainda existem lacunas fundamentais em nosso conhecimento”, relata Alex Faesen, líder do grupo de pesquisa do Instituto Max Planck de Ciências Multidisciplinares em Göttingen. “Como os componentes da proteína trabalham juntos? Como o processo de autofagia é iniciado e interrompido? Quando e onde o autofagossomo é montado? Isso é o que queremos descobrir.”

Nanomaquina no trabalho

Sua equipe conseguiu, pela primeira vez, produzir todas as proteínas envolvidas no processo de autofagia em laboratório e observá-las diretamente enquanto os autofagossomos se montam. Esta foi uma tarefa gigantesca para todo o grupo de pesquisa, levando vários anos, para a qual eles cooperaram com as equipes lideradas por Björn Stork da Universidade de Düsseldorf e Michael Meinecke, anteriormente no University Medical Center Göttingen agora no Heidelberg University Biochemistry Center. “Foram muitos desafios”, lembra Faesen. Na primeira etapa, os cientistas produziram cada componente individual da proteína em laboratório. A abordagem padrão é usar bactérias geneticamente reprogramadas para produzir a proteína desejada em grandes quantidades. “Mas a produção de proteínas com bactérias não funcionou para nenhuma de nossas proteínas”, diz o bioquímico de Göttingen. Em vez disso, os pesquisadores mudaram para células de insetos como auxiliares moleculares – o avanço.

Na etapa seguinte, a equipe reuniu os complexos de proteínas individuais. “Os complexos se automontaram em um supercomplexo de proteínas, o complexo de iniciação da autofagia. Na verdade, a autofagia envolve uma nanomáquina celular sofisticada – e funciona de maneira bem diferente do que se pensava anteriormente”, diz o líder do grupo.

Para produzir autofagossomos, o complexo de iniciação da autofagia primeiro cria uma junção entre uma estrutura específica da célula, o retículo endoplasmático, e o autofagossomo que se forma. Sob estresse ou em momentos de fome, como durante esportes de resistência, isso ocorre em apenas alguns minutos. “A partir deste ponto, não há como voltar atrás: o triturador de lixo é montado e coleta o lixo celular”, explica Anh Nguyen, um dos dois primeiros autores do estudo. O co-primeiro autor Fancesca Lugarini acrescenta: “Através do local de contato, moléculas semelhantes a gordura chamadas lipídios são transportadas para um estágio precursor de autofagossomos, onde são incorporadas”. Estes crescem e, no processo, envolvem o material celular a ser descartado – a mini-organela acabada é formada. Apenas 20 minutos após sua formação, o autofagossomo já está entregando seus resíduos ao lisossomo, fundindo-se com ele.

Origami de proteína para “on” e “off”

Mas o que inicia a montagem da máquina de autofagia, o que a inicia e o que a interrompe? Os pesquisadores não encontraram um interruptor molecular “ligado” e “desligado” como em outras máquinas moleculares. Em vez disso, o interruptor usa um comportamento altamente incomum de proteínas: a metamorfose. ” Certas moléculas, chamadas ATG13 e ATG101, têm a capacidade de se dobrar em diferentes estruturas 3D, alterando assim sua capacidade de se ligar a proteínas na máquina. “Essa metamorfose de proteína também dá sinal verde para a montagem do complexo de iniciação da autofagia em na hora certa e no lugar certo”, diz Faesen, descrevendo as características especiais da nanomáquina. Sem metamorfose, a máquina de iniciação não se monta.

Os cientistas esperam que as novas descobertas avancem no desenvolvimento de drogas futuras que possam ser usadas para tratar doenças baseadas em um processo de autofagia defeituoso.

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