Os medicamentos de precisão da Jubilant oferecem segurança e vantagens terapêuticas em câncer e imunologia

Leucemia mielóide crônica, esfregaço de glóbulos vermelhos/iStock

Com duas designações de medicamentos órfãos, um perfil de segurança vantajoso e índices terapêuticos aprimorados, a Jubilant Therapeutics está se preparando para a Fase II e os primeiros testes em humanos no final de 2023.

O pipeline da Jubilant é gerado 100% internamente usando nosso mecanismo de descoberta Therapeutic Index and Brain Exposure Optimization (TIBEO), que permite a identificação de moléculas candidatas com índices terapêuticos aprimorados e, quando benéfico, a capacidade de penetrar no cérebro para atingir concentrações farmacologicamente ativas . O TIBEO reúne vários aspectos, como design de medicamentos com base em estrutura, modelagem computacional, assinaturas genéticas e a experiência da equipe de pesquisa da Jubilant Therapeutics (JTI), que tem décadas de experiência bem-sucedida na descoberta de medicamentos.

Essa abordagem torna a descoberta de medicamentos a principal força da JTI. Portanto, nosso objetivo estratégico é desenvolver candidatos por meio de prova clínica de conceito e, em seguida, associar esses ativos a empresas que tenham experiência para avançá-los por meio do desenvolvimento clínico em estágio avançado e ao mercado.

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Figura 1 – Amplo pipeline de ativos diferenciados com melhores índices terapêuticos

O presidente e diretor executivo Syed Kazmi, um executivo biofarmacêutico com mais de 30 anos em cargos de liderança na indústria na J&J, Ligand, Amgen e Novartis, liderou a Jubilant desde sua separação de uma grande organização global de saúde em 2019 e estabelecimento em Nova Jersey como uma biotecnologia focada em oncologia e imunologia de precisão. Na Jubilant, ele reuniu uma equipe de cientistas excepcionais que desenvolveram do zero um forte pipeline ancorado em nossos quatro programas clínicos e pré-clínicos mais avançados (Figura 1)uma mistura única de moléculas diferenciadas abordando alvos validados, mas difíceis de serem medicados, bem como alvos de primeira classe.

Jubilante 2Figura 2 – JBI-802 é um novo e potente inibidor de coREST no qual a dupla inibição de LSD1 e HDAC6 permite a parada da proliferação celular por indução de p21 e diferenciação de células progenitoras mieloides, conforme demonstrado pela indução de CD11b.

O programa principal, JBI-802, é um inibidor oral de coREST, um alvo emergente que está implicado no desenvolvimento de tumores hematológicos como trombocitemia essencial (ET), certos tumores neuroendócrinos e na resistência à inibição de pontos de verificação imunológicos.

Este composto exclusivo foi criado alcançando a inibição ideal, concomitante e seletiva de 2 componentes de coREST, lisina demetilase específica 1 (LSD1) e histona desacetilase 6 (HDAC6) (Figura 2). O mau funcionamento do complexo coREST afeta a maturação das células nas linhagens plaquetária e eritroide. Também induz um fenótipo proliferativo indiferenciado típico de neoplasias mieloproliferativas (MPN) e subtipos relacionados de leucemia mielóide aguda (LMA). A inibição de coREST induz a diferenciação e morte desses MPNs e progenitores de leucemia, dando-lhe o potencial de alcançar uma atividade antitumoral nessas doenças. A Food and Drug Administration dos EUA concedeu a designação de medicamento órfão para JBI-802 para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células neuroendócrino (CPPC) e AML.

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Syed Kazmi

Em testes pré-clínicos, o direcionamento de coREST do JBI-802 em modelos animais gerou atividade antitumoral superior àquela alcançada pelos inibidores de LSD1 ou HDAC6 sozinhos. O JBI-802 mostrou um perfil de segurança favorável especialmente, sem efeito sobre os glóbulos vermelhos e, portanto, sem anemia. Este composto está atualmente em ensaios clínicos de Fase I/II para o tratamento de tumores sólidos neuroendócrinos que são conhecidos por dependerem de coREST, e os dados clínicos preliminares parecem confirmar esta falta de anemia em humanos.

Esses dados preliminares também mostraram uma diminuição dependente da dose nas plaquetas, o que constitui uma prova de princípio para o desenvolvimento de JBI-802 na trombocitemia essencial.

Portanto, é importante comparar o JBI-802 com o mais avançado inibidor somente de LSD1, o bomedemstat, desenvolvido para o tratamento de TE pela Imago Biosciences, recentemente adquirido pela Merck por US$ 1,35 bilhão.

O JBI-802, ao direcionar o coREST via LSD1 e HDAC6, tem um mecanismo de ação mais amplo, afetando linhagens megacariocíticas, eritróides e tumores relacionados. O direcionamento duplo tem uma atividade antitumoral sinérgica superior bem demonstrada em modelos animais de eritroleucemia.

Além de não mostrar a anemia observada com o bomedemstat, o perfil de segurança emergente do JBI-802 também não parece mostrar nenhuma disgeusia (perda do paladar), a toxicidade mais comum relatada pelo bomedemstat.

Com base nos resultados pré-clínicos e clínicos, um estudo de Fase II de acompanhamento está planejado para começar no segundo semestre de 2023 para avaliar o JBI-802 em ET, outros MPNs e os tumores que têm o fenótipo misto de MPN e síndromes mielodisplásicas (MDS /síndrome MPN) onde a falta de anemia induzida pode representar um grande benefício em comparação com o padrão de atendimento.

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Figura 3 – JBI-778 é diferenciado dos inibidores PRMT5 de 1ª e 2ª geração

Nosso segundo candidato a medicamento em estágio clínico é o JBI-778, um inibidor de proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) de terceira geração altamente diferenciado dos inibidores de PRMT5 de primeira e segunda geração (Figura 3).

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Figura 4- JBI-778 é um inibidor de PRMT5 oral, altamente diferenciado e competitivo por substrato

JBI-778 é substrato competitivo, SAM cooperativo, spliceossomo seletivo e penetrante cerebral. O JBI-778 tem como alvo o local do substrato e estabiliza o SAM ligado ao PRMT5, proporcionando alta seletividade biológica (Figura 4) e mostrou um perfil de segurança superior como observado em animais.

Ao direcionar o local do substrato, o JBI-778 é projetado de maneira ideal para atingir tumores com mutações nas proteínas do spliceossoma, uma alta necessidade médica não atendida com terapias limitadas ou inexistentes. As mutações da proteína spliceossoma são comuns em um subconjunto de MDS, AML e estão presentes em cerca de 10% dos tumores pulmonares.

As proteínas do spliceossoma estão entre os principais substratos do PRMT5, o que é necessário para ativar sua capacidade de produzir RNAs normais totalmente emendados. De fato, foi possível mostrar a letalidade sintética entre a inibição do PRMT5 e as mutações da proteína do spliceossoma (Figura 5). Células tumorais com mutações de spliceossoma são mortas por níveis ótimos de inibição de JBI-778 devido ao acúmulo de RNA mal colocado. No entanto, as células normais permanecem inalteradas no mesmo nível de JBI-778.

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Figura 5 – Mutações do spliceossomo criam letalidade sintética com inibição de PRMT5

O JBI-778 também demonstra alta exposição cerebral em modelos animais, o que oferece a oportunidade de tratar o número crescente de pacientes com tumores pulmonares que apresentam mutações no spliceossomo e metástases cerebrais.

O JBI-778 tem uma nova aplicação de medicamento em investigação aberta e um primeiro estudo clínico em humanos com foco em tumores com mutações de spliceossoma em tumores hematológicos e tumores sólidos, como câncer de pulmão, deve ser iniciado ainda este ano. A FDA também concedeu a designação de medicamento órfão JBI-778 para o tratamento de GBM (glioblastoma).

Jubilant tem dois outros programas divulgados em desenvolvimento pré-clínico na trilha IND. Um deles é um inibidor de peptidilarginina deiminase 4 (PAD4) de primeira classe em desenvolvimento para indicações autoimunes e oncológicas. O PAD4 catalisa a conversão de arginina em citrulina, e há fortes evidências de que as proteínas citrulinadas desempenham um papel causal em doenças inflamatórias e autoimunes, incluindo o estabelecimento de metástases hepáticas e pulmonares.

Jubilant, internamente e em colaboração com colaboradores externos, como o Hospital Infantil de Boston, mostrou que os inibidores de PAD4 são muito ativos em vários modelos animais de artrite reumatóide, fibrose pulmonar, psoríase e cicatrização de feridas diabéticas.

A inibição de PAD4 é um avanço potencial para essas doenças inflamatórias e autoimunes porque, ao contrário do padrão de tratamento atual, a inibição de PAD4 não resulta em imunossupressão.

Outro programa de estágio pré-clínico é o JBI-2174, um inibidor de PD-L1 penetrante oral de primeira classe em desenvolvimento para o tratamento de tumores localizados no cérebro, incluindo tumores cerebrais primários, metástases cerebrais e leptomeníngeas.

Na Vivo, JBI-2174 mostra altas concentrações semelhantes no plasma e no cérebro. Os anticorpos inibidores de PD-L1 (e PD1) existentes são incapazes de atravessar a barreira hematoencefálica para entrar no cérebro e, portanto, têm eficácia limitada nesses tumores. Com sua penetração e acúmulo otimizados no cérebro, o JBI-2174 pode representar um avanço na imunoterapia para tumores do SNC. O JBI-2174 demonstrou forte atividade antitumoral baseada no sistema imunológico em modelos animais sistêmicos e localizados no cérebro. Uma submissão do IND está planejada para 2023.

Orientada por consultores científicos de renome mundial e um conselho estelar, a estratégia da Jubilant inclui a parceria de novos programas de pipeline em pontos de inflexão apropriados para levar os medicamentos mais rapidamente ao mercado global e aos pacientes mais necessitados. Até o momento, a Jubilant licenciou um novo programa pré-clínico EGFR Exon 20 para a Lengo Therapeutics, lançado pela Frazier Healthcare Partners. A Lengo foi recentemente adquirida pela Blueprint Medicines por US$ 250 milhões iniciais e US$ 215 milhões em marcos futuros. Um segundo programa, inibição do bromodomínio 4 (BRD4), é feito em parceria com a Checkpoint Therapeutics.

Se você deseja saber mais sobre o pipeline e os programas da Jubilant, entre em contato conosco em BD@jubilanttx.com ou visite www.jubilanttx.com.

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