Na foto: FDA e Biogen assinam/cortesia da Shutterstock
Os biomarcadores como um ponto final substituto na ELA entrarão em julgamento em 22 de março, quando o tofersen da Biogen e da Ionis enfrentar o Comitê Consultivo de Drogas do Sistema Nervoso Central e Periférico da FDA.
O Tofersen, que a Biogen licenciou do colaborador de longa data Ionis em 2018, está sendo desenvolvido para tratar a esclerose lateral amiotrófica superóxido dismutase 1 (SOD1).
Uma forma genética rara da doença, poucos pacientes com SOD1-ALS sobrevivem mais de três anos após o diagnóstico. Afeta aproximadamente 330 pessoas nos Estados Unidos, de acordo com Ionis.
A Biogen está buscando a aprovação acelerada do tofersen com base no uso de neurofilamento como um biomarcador substituto com probabilidade razoável de prever o benefício clínico.
Os neurofilamentos são proteínas normais encontradas em neurônios saudáveis. Eles estão aumentados no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCR) quando os neurônios ou seus axônios foram danificados. Um marcador aceito de neurodegeneração, o neurofilamento vem ganhando força como um ponto final substituto em doenças neurodegenerativas.
Documentos de instrução da FDA
Em documentos de orientação divulgado na segunda-feira, o FDA levantou preocupações que eram em grande parte de natureza estatística.
Os principais entre eles foram:
- Uma revisão regulatória mostrou que o declínio nos grupos de placebo e tratamento foi muito menor do que o esperado, levando ao que o FDA chamou de estudo de “muito pouco poder”.
- A magnitude da correlação entre as alterações no neurofilamento e as alterações na Escala Funcional de Esclerose Lateral Amiotrófica Revisada (ALFRS-R) são “pequenas em magnitude e podem ser influenciadas por escolhas de análise potencialmente baseadas em dados”.
- O estudo Fase III VALOR não forneceu evidências de um efeito no resultado clínico, tornando difícil avaliar se o efeito do medicamento no biomarcador tem uma probabilidade razoável de prever seu efeito no resultado clínico.
Apesar disso, o FDA pareceu receptivo à ideia de aprovar o tofersen com base nos dados existentes, até mesmo pedindo aos consultores que considerassem a aprovação total do medicamento e referindo-se à flexibilidade regulatória.
Dada a natureza extremamente rara de SOD1-ALS, um segundo estudo duplo-cego, controlado por placebo nesta população não parece viável, escreveu o FDA.
em seu documentos de briefing, a Biogen afirmou que um Plano de Geração de Evidências Confirmatórias poderia ser baseado no estudo ATLAS, que está atualmente se inscrevendo. Os dados deste estudo são esperados em 2027.
A Biogen também pretende contar com evidências do mundo real, incluindo estudos de história natural.
Em um parágrafo conclusivo, a FDA escreveu que, apesar das notáveis limitações do estudo VALOR fracassado, “a Divisão considera que os dados podem sugerir um efeito de tratamento do tofersen na SOD1-ALS”.
Um Plano Estatístico Ruim
Tofersen foi reprovado no estudo VALOR em outubro de 2021, perdendo o objetivo primário de melhora na atividade da doença desde o início, conforme medido pelo ALSFRS-R.
Angela Genge, MD, diretora médica da QurAlis, foi a principal recrutadora do programa tofersen. Genge disse BioEspaço que os dados principais da Fase III não tiveram significância clínica por causa do ALSFRS-R.
“Foi o melhor que tivemos por muito tempo, mas tem problemas inerentes com variabilidade e diferença na certificação… e administração da escala”, disse ela.
Genge também apontou como o estudo foi desenvolvido, chamando o tofersen de “uma boa droga com um plano estatístico ruim”.
O endpoint primário para VALOR foi a mudança da linha de base para a semana 28 no ALSFRS-R entre os pacientes de progressão mais rápida. Para este subgrupo, o mudança da linha de base foi de -6,98 com tofersen em comparação com -8,14 para o grupo placebo – uma diferença de 1,2 pontos que não foi considerada estatisticamente significativa.
Genge disse que a definição de um progressor rápido mudou entre os estudos de Fase I/II e o estudo VALOR principal, levando o braço do placebo a ter um desempenho melhor do que o esperado.
“Quando você pega todo o corpo de evidências e analisa o ALSFRS-R em todos os pacientes … e observa as outras medidas de resultados clínicos, é óbvio que esse medicamento tem um efeito positivo significativo”, disse ela.
Merit Cudkowicz, MD, chefe do Departamento de Neurologia do Massachusetts General Hospital, foi o co-investigador principal do VALOR. Ela disse BioEspaço ela apóia tofersen.
“Os efeitos clínicos seguem a redução dos neurofilamentos e são do tipo que não vimos anteriormente em pessoas com ELA”, ela escreveu em um e-mail.
Além dos Biomarcadores
O novo pedido de medicamento para o tofersen não se baseava apenas no neurofilamento. Dados integrados de 12 meses do VALOR e um estudo de extensão aberta (OLE) mostraram que o início precoce do medicamento retardou o declínio da função clínica e respiratória, força e qualidade de vida.
O benefício do tratamento precoce também se refletiu na biomarcadores, pois os pacientes no grupo de tratamento precoce observaram uma redução de 33% na proteína SOD1 em comparação com 21% no grupo de início tardio (OLE). Da mesma forma, o grupo de início precoce observou uma redução de 51% no neurofilamento plasmático em comparação com 41% para pacientes com OLE.
Ao observar os resultados dos progressores normais, particularmente no OLE, Genge disse que viu o platô dos pacientes.
“Na clínica, é isso que estamos vendo. Estamos vendo pacientes que não progridem após cinco anos.”
Implicações mais amplas
A orientação que emerge do anúncio de quarta-feira tem implicações além da Biogen e da Ionis.
O QurAlis tem uma estratégia baseada em biomarcadores que combina um ensaio para stathmin-2 com neurofilamento para fornecer evidências do envolvimento do alvo. Codificado pelo gene STMN2, o stathmin-2 é bem conhecido pelo reparo neural e estabilidade axonal que é regulado negativamente em quase todas as pessoas com ELA.
Genge disse que poderia listar dez ensaios clínicos com planos robustos de biomarcadores relevantes para seu mecanismo de ação.
Em março de 2022, a BrainStorm Cell Therapeutics apresentou novos dados genéticos do estudo de Fase III de seu candidato a ELA, NurOwn, que mostrou uma associação entre a posse do alelo de risco UNC13A rs12608932 SNP e os efeitos nocivos do TDP-43.
O TDP-43 tem sido associado à patologia da ELA.
Genge disse que o resultado mais importante do programa tofersen é o neurofilamento e o uso de um biomarcador para demonstrar uma modificação válida da doença antes de ver o benefício clínico.
“Esperamos 30 anos na ELA para ter biomarcadores validados que possam nos mostrar a eficácia e a modificação da doença”, disse Genge. “Eu realmente espero que este seja o começo de uma nova era em que os biomarcadores e a medicina de precisão conduzam a terapêutica da ELA.”
Em uma declaração enviada por e-mail para BioEspaçoStephanie Fradette, PharmD, líder de desenvolvimento clínico, Tofersen e chefe de portfólio de ALS na Biogen, adotaram um tom semelhante:
“Nossa esperança é que os aprendizados do programa tofersen ajudem a avançar o campo como um todo e aumentar o potencial de ter um biomarcador na ELA”.