Uma análise científica da doença de Alzheimer /istockdicomfoto
Quando o Leqembi (lecanemab) da Eisai e da Biogen recebeu aprovação total este mês, foi amplamente visto como o início de um novo capítulo no tratamento de Alzheimer. Mas com obstáculos ainda a serem superados e uma taxa de eficácia marginal, os especialistas dizem que ainda há um caminho a percorrer no espaço – e o próximo passo pode envolver testes de combinação.
Eisai pretende emparelhar Leqembi com outras drogas em seu pipeline. Ainda assim, também está aberta a parcerias com outras empresas para promover tratamentos para a doença, disse Michael Irizarry, chefe de pesquisa de Alzheimer da empresa. “Nossa concepção de lecanemab é que seria a terapia anti-amilóide de base para tratamentos combinados, e essa é a estratégia que estamos considerando na Eisai”, disse ele BioEspaço.
Irizarry disse que existem várias combinações racionais possíveis, incluindo a duplicação da via amiloide. “Por exemplo, se houver uma pequena molécula que pode reduzir a produção de beta-amilóide, isso pode permitir que você reduza a dose de anticorpos que eliminam beta-amilóide e pode permitir um melhor perfil de segurança.
“A outra abordagem é atingir o amiloide e um dos outros processos em andamento”, disse ele.
Graig Suvannavejh, biofarmacêutico sênior e analista de pesquisa de ações em biotecnologia da Mizuho Americas concorda que as terapias combinadas são provavelmente o caminho do futuro para a doença de Alzheimer.
“Com a aprovação de Leqembi. . . o palco para abordagens combinadas está montado”, disse ele BioEspaço. “Então agora você pode colocar outra coisa em cima de Leqembi. . . talvez você possa ter um efeito sinérgico ou eficácia aditiva que não poderia alcançar com uma droga sozinha.”
Combinações de Tau
A principal teoria afirma que a doença de Alzheimer é causada pelo acúmulo de duas proteínas – beta-amilóide e tau – no cérebro. Portanto, uma combinação potencial de Leqembi é aquela com um medicamento direcionado à tau, disse Irizarry.
A Eisai está desenvolvendo o E2814, um anticorpo anti-tau destinado a impedir a propagação de sementes de tau no cérebro. O E2814 é direcionado contra a região de ligação aos microtúbulos (MTBR) da proteína tau, que Irizarry disse ser um componente da semente da tau que se acredita conduzir a disseminação transneuronal dos emaranhados neurofibrilares.
O candidato está sendo testado em um estudo de Fase II/III que usa o lecanemab como terapia de base. Os participantes do estudo – que está sendo conduzido em conjunto com o Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial (DIAN-TU) da Escola de Medicina da Universidade de Washington – recebem lecanemab e, depois de seis meses, são randomizados para receber E2814 ou placebo.
Irizarry disse que este desenho de estudo destaca dois pontos-chave ao investigar terapias combinadas. Uma delas é a população do estudo. “Em que estágio da doença você usa combinações?”
Uma segunda consideração é como sequenciar as terapias e “fazer ensaios fatoriais completos ou outros tipos de projetos”, disse Irizarry. Por exemplo, no estudo DIAN-TU, “o momento em que usamos o lecanemab difere com base no estágio da doença”.
O Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC), financiado pelo NIH, anunciou um teste de plataforma para testar múltiplas terapias de tau sozinhas ou combinadas com uma droga anti-amilóide. As questões colocadas pelo ACTC incluem quando, no curso da doença, os efeitos do tratamento com tau podem ser medidos, quem inscrever e qual tamanho do efeito se correlaciona com uma resposta clinicamente significativa ao tratamento. Embora o ACTC não tenha declarado qual medicamento anti-amilóide usará no novo estudo, o consórcio já está colaborando com a Eisai no À FRENTE 3-45 julgamento, que está testando Leqembi em indivíduos em risco de desenvolver a doença de Alzheimer devido a níveis elevados de amiloide.
Neurodegeneração e Neuroinflamação
Outra combinação possível de Leqembi, disse Irizarry, é com uma droga que visa diretamente a neurodegeneração. Eisai tem duas dessas moléculas atualmente na Fase I. Um, E2025, é focado na via do fator de crescimento do nervo e na prevenção da perda de células colinérgicas. Um segundo, o E2511 visa promover a recuperação e remodelação sináptica de neurônios colinérgicos danificados e suprimir a atrofia cerebral causada pela neurodegeneração.
Irizarry disse que “faz sentido combinar uma terapêutica amilóide com uma terapêutica que está tentando prevenir a neurodegeneração [because] direcionar vários caminhos é um conceito fundamental na seleção de combinações para obter efeitos mais fortes.”
Outro alvo potencialmente sinérgico é a neuroinflamação. Diversos estudos postulam que a neuroinflamação – particularmente disfunção microglial—desempenha um papel importante no processo da doença de Alzheimer. John Hardy, líder do grupo no UK Dementia Research Institute, disse BioEspaço que esta é uma área propícia para testes de combinação, com Leqembi e drogas que “aumentam, de alguma forma, a função microglial”.
Isso pode incluir agonistas do TREM2 e drogas que imitam o PLCG2, disse ele. O TREM2 é necessário para a manutenção homeostática microglial e respostas a danos inflamatórios no sistema nervoso central. Variantes do gene subjacente a esta proteína são um fator de risco genético para a doença de Alzheimer. PLCG2 é um gene que codifica a fosfolipase expresso na micróglia que também tem sido associado à patologia da doença. Por outro lado, a variante P522R de PLCG2, que é expressa pela microglia, mostrou efeitos protetores contra o desenvolvimento de Alzheimer de início tardio em estudos com ratos.
Irizarry concordou, dizendo: “Há muito interesse em terapias que visam processos inflamatórios e, em particular, a função microglial”. Ele alertou, no entanto, que se essas terapias forem combinadas com um medicamento como o Leqembi, que ativa a microglia – especificamente para mediar a depuração do amiloide – “você deve garantir que a maneira como os dois medicamentos funcionam não está se neutralizando”.
Intervenção Precoce
Alvaro Pascual-Leone, professor de neurologia na Harvard Medical School e diretor médico do Wolk Center for Memory Health no Hebrew SeniorLife, disse que, embora o efeito modificador da doença de Leqembi “seja ótimo, não é uma cura. Você ainda está indo a todo vapor na estrada, não apenas a 70 milhas por hora, mas a 50.
Pascual-Leone disse que as terapias anti-amilóides “devem ser um catalisador para a mudança na forma como abordamos o tratamento da demência”. Especificamente, ele disse que eles enfatizam “a importância crítica do diagnóstico precoce” para determinar a causa raiz do comprometimento cognitivo em nível individual. “Na minha opinião, as intervenções precoces devem considerar seriamente a terapia combinada”, disse ele.
No entanto, não precisa ser necessariamente uma combinação com outra droga, acrescentou. “Nós sabemos isso [anti-amyloid] os medicamentos podem alterar o curso da progressão da doença, talvez em 25 a 35%. Mas também sabemos que a modificação do estilo de vida pode alterar o curso da doença em mais de 40%. Não há razão para acreditar que você não pode ter algum efeito sinérgico se fizer as duas coisas.”
Pascual-Leone disse que o próximo capítulo no tratamento de Alzheimer é uma abordagem mais holística e personalizada que analisa as terapias combinadas para otimizar os benefícios e reduzir os riscos.
Suvannavejh concordou. “Existem oportunidades de ter uma versão melhor do Leqembi. . . mas acho que a verdadeira empolgação da minha perspectiva é o quanto as abordagens de combinação agora podem avançar. Esse é definitivamente o futuro.”
Heather McKenzie é editora sênior da BioSpace. Você pode contatá-la em heather.mckenzie@biospace.com. Siga-a LinkedIn e Twitter @chicat08. Reportagem fornecida por Jef Akst.