Foto: Edifício Roche contra o fundo do céu azul/Grand Warszawski/Shutterstock
A FDA levantou preocupações quanto à eficácia e perfil risco-benefício do Polivy da Genentech (Roche) (polatuzumab vedotin-piiq) como tratamento de primeira linha para o linfoma de grandes células B (LBCL).
Essas questões foram levantadas em documentos informativos publicados antes de uma reunião do Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos (ODAC) marcada para 9 de março. O painel de especialistas externos chamou o benefício de sobrevida livre de progressão (PFS) de Polivy de “modesto” nesta indicação. Os conselheiros também observaram a falta de melhora na sobrevida global (OS) e na resposta completa (CR).
O Polivy é um conjugado anticorpo-droga que se liga à proteína CD79b, encontrada apenas nas células B, e entrega sua carga citotóxica nessas células. Esse mecanismo de ação e seu desempenho promissor no estudo GO29365 de Fase Ib/II ganharam a aprovação acelerada do FDA em junho de 2019 para LBCL difuso (DLBCL).
Para manter o ADC no mercado, a Genentech realizou o estudo Fase III POLARIX, que posicionou o Polivy como um “novo padrão de tratamento para o tratamento de primeira linha de DLBCL”, Levi Garraway, MD, Ph.D., diretor médico e chefe, Desenvolvimento de Produto Global, Genentech, disse na época.
O ensaio combinou o Polivy com quatro outros medicamentos – Rituxan (rituximab), ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona – produzindo um regime experimental denominado pola+R-CHP. A eficácia foi medida principalmente como PFS e foi comparada com o padrão de tratamento em DLBCL, um regime chamado R-CHOP.
O POLARIX mostrou que o pola+R-CHP melhorou significativamente a PFS em 27%, indicando que o estudo atingiu seu objetivo primário. Esses dados formaram a base para o Pedido de Licença Biológica suplementar da Genentech para o FDA, buscando colocar a Polivy na linha de frente.
“O POLARIX fornece evidências substanciais de eficácia e segurança ao demonstrar que o pola+R-CHP fornece um benefício clinicamente significativo com um perfil de segurança comparável ao R-CHOP”, escreveu a Genentech nos documentos informativos da reunião de quinta-feira.
Preocupações da FDA
Embora o benefício de PFS de Polivy satisfizesse a significância estatística, os consultores da FDA consideraram a magnitude de seu efeito modesta e escreveram: “É questionável se essa taxa de diferença é clinicamente significativa”.
A FDA também sinalizou a falta de benefícios do Polivy em CR e OS. Em um tempo médio de acompanhamento de 39,7 meses, o regime pola+R-CHP reduziu apenas o risco de morte em 6% em relação ao R-CHOP, um efeito que ficou aquém da significância estatística.
Em alguns casos, especialmente durante os primeiros momentos do POLARIX e no subgrupo de pacientes com DLBCL, os dados de OS favoreceram o braço R-CHOP.
“Embora haja incerteza associada às estimativas pontuais devido às baixas taxas de eventos, a falta de melhora na OS, particularmente no contexto da terapia de primeira linha para LBCL, é um reflexo da segurança e eficácia e aumenta as incertezas no risco-benefício”, os conselheiros escreveram.
Eles também observaram que o Polivy não resultou em taxas de RC significativamente mais altas e, da mesma forma, teve um benefício modesto em termos de sobrevida livre de doença, duração da resposta e sobrevida livre de eventos.