Novos trabalhos de cientistas nos Estados Unidos e na China mostram como um óvulo fertilizado, ou zigoto, atinge o ‘reset’ para que o embrião recém-formado possa se desenvolver de acordo com seu próprio programa genético. O estudo foi publicado em 17 de julho na Natureza.
Já se sabe há algum tempo que o genoma de um óvulo recém-fertilizado é inativo e precisa ser despertado, disse Richard Schultz, professor de pesquisa da Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Califórnia em Davis e autor correspondente do estudo. Esta etapa é chamada de ativação do genoma do zigoto.
“Para que o embrião se desenvolva, o oócito/óvulo tem que perder sua identidade e faz isso criando novas coisas”, disse Schultz. “Agora sabemos os primeiros passos de como essa transição ocorre.”
Para que o processo de redefinição ou despertar ocorra, o embrião precisa começar a transcrever genes de seu DNA em RNA mensageiro que, por sua vez, são traduzidos em proteínas. Os primeiros genes transcritos ativarão outros genes, implementando o programa que permitirá que o embrião se transforme em um camundongo (ou humano) completo. A identidade desses primeiros genes reguladores mestres era desconhecida até agora.
“Isso é algo que me intriga há muito tempo”, disse Schultz.
A RNA polimerase II (Pol II) é a enzima que transcreve o DNA em RNA. Mas a Pol II por si só é uma enzima burra, disse Schultz. Outros genes, chamados fatores de transcrição, são necessários para instruir a Pol II para que ela transcreva os genes “corretos” no momento certo.
No início dos anos 2000, Schultz teve a percepção de que esses primeiros fatores de transcrição seriam encontrados entre os RNAs mensageiros maternos dormentes no óvulo. Os RNAs mensageiros maternos dormentes são exclusivos dos oócitos porque o RNA mensageiro recém-sintetizado não é traduzido como nas células somáticas. À medida que o oócito amadurece para se tornar um ovo, esses RNAs mensageiros maternos dormentes são traduzidos em proteínas que então executam sua função. Schultz percebeu que a informação para iniciar a ativação do genoma do zigoto estaria em um RNA mensageiro dormente da mãe que codificaria um fator mestre de transcrição.
OBOX1-8 identificados como candidatos
Trabalhando na Universidade da Pensilvânia com Paula Stein (um membro sênior de seu laboratório e agora no Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental), o laboratório de Schultz identificou uma grande família de genes chamada OBOX como prováveis candidatos. A família consiste em 8 genes, OBOX1-8. Com base em seus perfis de expressão durante o desenvolvimento inicial, OBOX1, 2, 3, 4, 5 e 7 eram candidatos prováveis. Eles começaram a trabalhar com Wei Xie na Universidade de Tsinghua, em Pequim, para restringir os candidatos.
Trabalhando com camundongos de laboratório, a equipe de Xie conseguiu eliminar todos os prováveis candidatos e restaurar sistematicamente os genes OBOX para estabelecer quais eram cruciais para a ativação do genoma do zigoto. Sem esses genes, o desenvolvimento do embrião para no estágio de duas a quatro células.
O mais interessante e imprevisto foi que a função desses genes OBOX era altamente redundante: o nocaute de um poderia ser substituído por outro. Essa redundância provavelmente evoluiu porque a transição é muito importante, disse Schultz. Além disso, os pesquisadores descobriram que os genes OBOX funcionam facilitando a localização da Pol II nos genes corretos para iniciar a ativação do genoma do zigoto.
Em camundongos, a ativação do genoma ocorre no estágio de duas células. Em embriões humanos, ocorre mais tarde, quando o embrião passou por algumas rodadas de divisão para formar oito células. Uma questão em aberto é como esse processo é conservado entre as espécies, ou seja, os genes do tipo OBOX estão envolvidos na ativação do genoma em humanos. O trabalho também tem implicações para a compreensão de como as células-tronco embrionárias são reprogramadas para que possam se desenvolver em qualquer tecido do corpo.
Os coautores adicionais do artigo são: Shuyan Ji, Fengling Chen, Jiacheng Wang, Ziming Zhou, Lijuan Wang, Qing Zhao, Zili Lin, Bofeng Liu, Kai Xu, Fangnong Lai, Zhuqing Xiong, Xiaoyu Hu, Tianxiang Kong, Feng Kong, Qiujun Wang, Qianhua Xu, Qiang Fan e Ling Liu, Tsinghua-Peking Center for Life Sciences e Tsinghua University, Pequim; Carmen Williams, Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental, Institutos Nacionais de Saúde, Research Triangle Park, Carolina do Norte; Bo Huang, Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang, Hangzhou.
O trabalho foi apoiado em parte por doações da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China, do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China e do NIH.