Na foto: Iris Grossman, Ph.D., diretora de terapias, Eleven Therapeutics / cortesia da empresa
Com a oportunidade de tratar inúmeras doenças infecciosas, cânceres e distúrbios de um único gene, existe um enorme potencial na terapêutica de RNA. Para realizá-lo, no entanto, os pesquisadores precisarão otimizar a entrega às células alvo, minimizar a exposição a células fora do alvo e ir além do fígado.
Yogev Debbi é co-fundador e CEO da Mana.bio, com sede em Israel, especializada em “construir o ônibus espacial” para entrega de RNA e DNA.
“O RNA é o astronauta que precisa chegar à estação espacial para consertá-la. Mas eles não podem simplesmente caminhar até lá. Eles precisam de um ônibus espacial com oxigênio e cintos de segurança que possam passar pela atmosfera. Construímos ônibus espaciais”, disse ele BioEspaço.
As últimas duas décadas foram sobre leitura e escrita de ácidos nucleicos, disse Debbi. O próximo é sobre a entrega de DNA e RNA.
A Eleven Therapeutics, localizada em Tel Aviv, Cambridge, Reino Unido e Boston, combina a revolução terapêutica de oligonucleotídeos e a revolução da IA, disse Iris Grossman, Ph.D., diretora de terapias. BioEspaço.
Para que a terapêutica de RNA chegue à clínica e, eventualmente, ao mercado, Grossman disse que três propriedades precisam ser dominadas: potência, durabilidade e entrega.
Via de entrega mais eficaz?
A classe conjugada é a via ideal de entrega de RNA, disse Grossman.
“É uma e a mesma espinha dorsal de sua metade principal. Ao pensar no CMC e em todos os esforços de caracterização, você tem uma única entidade em oposição a várias entidades.”
Os conjugados também tendem a funcionar por meio de um mecanismo de receptor seletivo, muitas vezes composto de pequenas moléculas, anticorpos e/ou aptâmeros.
Grossman apontou os conjugados de RNA interferente curto (siRNA) de N-acetilgalactosamina (GalNAc) como um excelente exemplo. De acordo com um 2018 análise em Terapêutica de Ácido Nucleico, Tris-GalNAc se liga ao receptor asialoglicoproteína altamente expresso nos hepatócitos, resultando em endocitose rápida. Embora o mecanismo exato seja desconhecido, “quantidades suficientes de siRNAs entram no citoplasma para induzir respostas robustas e seletivas de RNAi in vivo”, escreveram os autores.
O problema, disse Grossman, é que muito poucos deles foram descobertos. “Ainda não identificamos algo que seja paralelo ao GalNAc para outros tecidos.”
Na ausência de conjugados, ela disse que os LNPs funcionam bem, mas há preocupações de imunogenicidade e citotoxicidade, particularmente no contexto de dosagem repetida frequente para tratamento crônico.
Em termos de expansão da caixa de ferramentas de entrega, Grossman destacou anticorpos e polímeros. Outra estratégia é adicionar porções de direcionamento aos LNPs para entregar seletivamente a um determinado tipo de célula.
Pulmões: a próxima fronteira?
O pulmão tornou-se um alvo quente ultimamente para a terapêutica de RNA.
Usando seu mecanismo baseado em AI/ML, a Mana.bio projetou um sistema de entrega baseado em nanopartículas lipídicas (LNP) que é capaz de atingir seletivamente o pulmão, ignorando completamente o fígado.
Este sistema poderia efetivamente entregar o mRNA às células apropriadas para tratar uma doença de gene único como a fibrose cística (FC). Para o conhecimento de Debbi, esta é a primeira vez que um sistema de entrega de LNP para mRNA foi projetado usando IA.
A Mana.bio está atualmente procurando colaborar com parceiros para alavancar esta tecnologia de entrega para a carga certa e a indicação certa, disse ele. Além disso, a empresa está focada em destravar a entrega de RNA para outros órgãos.
Grossman falou especificamente sobre modalidades de interferência de RNA, como oligonucleotídeos antisense (ASOs) e siRNAs.
“Todos eles mostram, às vezes, seletividade genômica, especificidade e tamanho de efeito primorosos, mas a maior barreira é que não sabemos como levá-los ao órgão-alvo”, disse ela. “Praticamente apenas o fígado foi alvejado com sucesso.”
Grossman conduzirá uma sessão dedicada a este desafio na próxima Israel biomédico conferência intitulada “Fatos e Mitos sobre Ex-Fígado Entrega de Terapêutica de Ácido Nucleico e Novos Horizontes para Curar Distúrbios Raros”.
A Eleven está aproveitando sua plataforma baseada em IA para mapear o espaço químico e descobrir a relação estrutura-atividade das moléculas de RNA.
A plataforma DELiveri, proprietária da empresa, insere um circuito genético na célula de interesse.
“Ele permite que você amplifique a intensidade do sinal, mas também reduza o ruído de fundo [noise] porque é muito seletivo.” Isso contribui para um mecanismo de triagem muito eficiente, disse ela.
A empresa então administra uma biblioteca codificada por DNA dentro dessas células, permitindo a triagem de centenas de milhares de entidades de uma só vez.
Em parceria com a Fundação Bill & Melinda Gates, a Eleven está desenvolvendo profiláticos de ação ampla contra a COVID-19 e a gripe. Uma terceira indicação visa uma doença respiratória crônica ainda a ser nomeada, que está mais alinhada com o foco principal da empresa.
A 45 minutos de distância, em Jerusalém, a SpliSense está aproveitando sua tecnologia proprietária para fornecer um ASO diretamente aos pulmões por inalação para FC.
O principal ativo da empresa, SPL84, destina-se a tratar pacientes com FC portadores da mutação de splicing C->T de 3849+10 quilobases (Kb) no gene CFTR.
SPL84 é um “ARN de cadeia simples muito pequeno e curto que pode entrar na célula com muita facilidade, elegância, sem multiplicações, sem necessidade de um transportador, sem necessidade de nanopartículas lipídicas”, Gili Hart, Ph.D., CEO , contado BioEspaço em entrevista anterior.
Nos Estados Unidos, a Vertex está desenvolvendo o VX-522, uma terapia de mRNA projetada para tratar a causa subjacente da doença pulmonar da FC. Parte de uma colaboração de pesquisa com a Moderna, o VX-522 é entregue ao pulmão por meio da inalação de um CFTR mRNA encapsulado por uma nanopartícula lipídica.
Visando o cérebro
Além do pulmão, a terapêutica de RNA tem potencial para tratar várias doenças neurológicas.
A barreira hematoencefálica é o maior desafio para a entrega neste espaço. Mas o progresso está sendo feito. Atualmente aprovado Terapêutica baseada em RNA para doenças neurológicas incluem o Exondys 51 (eteplirsen) da Sarepta Therapeutics para a distrofia muscular de Duchenne e o Spinraza (nusinersen) da Biogen para a atrofia muscular espinhal.
Vários outros estão atualmente em desenvolvimento. A uniQure, com sede em Amsterdã, está desenvolvendo o AMT-130, que usa um microRNA para reduzir a produção do HTT mutante na doença de Huntington. A Wave Life Sciences está desenvolvendo terapias de oligonucleotídeos para Huntington, ALS e demência frontotemporal.
A terapêutica de RNA também tem potencial em doenças como Parkinson ou Alzheimer, onde parte da biologia é clara.
Como disse Debbi, “primeiro você precisa projetar o astronauta”.
*A conferência Biomed Israel facilitou reuniões com as empresas mencionadas em seus laboratórios e escritórios.