Um estudo inovador lançou uma nova luz sobre a surpreendente diversidade de estruturas de proteínas e suas dobras na natureza. Os pesquisadores se propuseram a revelar até que ponto a natureza explorou a vasta paisagem de possíveis topologias de proteínas. Os resultados revelaram uma variedade surpreendente de dobras de proteínas inexploradas, expandindo nossa compreensão e revelando a profundidade do universo das proteínas.
Esta pesquisa foi publicada na revista Natureza Biologia Molecular e Estrutural em 3 de julho de 2023.
As proteínas, os blocos de construção da vida, dobram-se em estruturas tridimensionais específicas, permitindo-lhes desempenhar as suas funções biológicas. As estruturas tridimensionais das proteínas são ditadas por suas sequências de aminoácidos. Embora as técnicas experimentais tenham desvendado com sucesso as estruturas de inúmeras proteínas ao longo dos anos, a descoberta de novas dobras de proteínas, definidas pelo arranjo e conectividade de hélices α e cadeias β, tornou-se cada vez mais rara. Isso levanta a questão: quão extenso é o espaço de dobras de proteínas não explorado pela natureza? Na tentativa de abordar essa questão de longa data, foram realizados estudos teóricos; no entanto, falta validação experimental.
Para responder a esta questão, a equipe de pesquisa embarcou em um estudo combinando previsão teórica para novas dobras de proteínas com validação experimental de seus projetos de novo.
A equipe de pesquisa desenvolveu regras com base na química física e nos dados da estrutura da proteína para prever teoricamente possíveis dobras de proteínas. Essas regras foram então empregadas para prever novas dobras αβ, que consistem em uma folha β de quatro a oito fitas, ainda não observadas no Banco de Dados de Proteínas (PDB) atual. Isso levou à identificação de um total de 12.356 novas dobras. A equipe então tentou projetar proteínas computacionalmente para as novas dobras previstas a partir do zero para avaliar a dobrabilidade e a fidelidade das novas dobras.
“Tentamos projetar proteínas computacionalmente com todas as dobras previstas que possuem uma folha β de quatro filamentos, incluindo uma formando uma estrutura semelhante a um nó”, disse Shintaro Minami, pesquisador do Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS ). “Ao projetar proteínas, não esperávamos que todas elas, especialmente as formadoras de nós, se dobrassem nas estruturas conforme previsto.”
Os resultados dos testes experimentais foram surpreendentes. “Para todas as dobras, as estruturas de proteínas projetadas computacionalmente correspondiam às estruturas experimentais”, disse Naohiro Kobayashi, pesquisador sênior do RIKEN.
Esses achados sugerem a existência de pelo menos aproximadamente 10.000 dobras αβ dobráveis inexploradas, uma revelação significativa considerando que apenas 400 dobras αβ foram observadas na natureza. Isso sugere que muitas dobras potenciais permanecem desconhecidas no espaço de dobramento de proteínas.
Esses resultados deram origem a várias hipóteses sobre a estrutura e evolução das proteínas. Uma hipótese é que as proteínas podem não estar presentes na biologia por tempo suficiente para que todas as dobras possíveis tenham sido exploradas. Outra hipótese é que as dobras de proteínas na natureza são inerentemente tendenciosas devido a toda a vida na Terra descender de um ancestral comum. “As proteínas podem ter evoluído pela reutilização repetida de dobras específicas enquanto expressam funções diferentes. Se existe vida extraterrestre, ela pode estar utilizando um conjunto diferente de dobras de proteína”, disse George Chikenji, professor assistente da Universidade de Nagoya.
As proteínas são conhecidas por suas diversas funções, que são geradas a partir da diversidade de estruturas tridimensionais de proteínas. Este estudo revelou a existência de pelo menos aproximadamente 10.000 dobras αβ dobráveis não mapeadas na natureza. “O design de proteínas com essas novas dobras levará a uma diversidade ainda maior de estruturas. Isso abriria caminho para o design de novo de moléculas de proteínas funcionais, levaria a avanços no desenvolvimento de medicamentos, design de enzimas e outras áreas”, disse Nobuyasu Koga, professor do Centro de Pesquisa Exploratória sobre Vida e Sistemas Vivos (ExCELLS), Institutos Nacionais de Ciências Naturais (NINS).
A equipe de pesquisa inclui Shintaro Minami (ex-ExCELLS NINS); Naohiro Kobayashi da RIKEN, Toshihiko Sugiki do Institute for Protein Research (IPR), Osaka University (atualmente Kitasato University), Toshio Nagashima da RIKEN, Toshimichi Fujiwara da IPR, Osaka University, Rie Tatsumi-Koga da ExCELLS NINS (atualmente IPR, Osaka University), George Chikenji da Nagoya University, Nobuyasu Koga do ExCELLS NINS, Institute for Molecular Science (IMS) NINS, SOKENDAI (The Graduate University for Advanced Studies) (atualmente IPR, Osaka University).